孤獨癥(autism)又稱(chēng)自閉癥，是廣泛性發(fā)育障礙(pervasivedevelopmentdisorder，PDP)中最為典型和常見(jiàn)的一種疾病。近些年西方的學(xué)者研究發(fā)現該病癥有逐年增加的趨勢¨。早期的學(xué)者們從行為的角度出發(fā)，將孤獨癥患者的行為表現劃分為交流障礙、刻板行為和社會(huì )化功能障礙等三個(gè)方面。隨著(zhù)腦成像技術(shù)的成熟和運用，研究者們開(kāi)始對孤獨癥患者的大腦結構進(jìn)行大量詳細的研究。盡管眾多研究爭議不斷，但是結構性成像(structuralMRI)得出了比較一般的結論：患者剛出生不久腦體積迅速增長(cháng)，大腦白質(zhì)和灰質(zhì)的異常增加對行為認知功能產(chǎn)生重要影響。即患者大腦結構性關(guān)聯(lián)異常是各種認知活動(dòng)障礙的重要生理基礎。

　　l孤獨癥腦結構性關(guān)聯(lián)

　　所謂關(guān)聯(lián)，指存在于兩個(gè)或者多個(gè)腦區之間的結構和功能上的聯(lián)系性。主要包括存在于腦區之間的神經(jīng)回路——結構性關(guān)聯(lián)，以及“遠距離時(shí)空上的神經(jīng)生理事件臨時(shí)性相關(guān)”——功能性關(guān)聯(lián)。大腦的各種機能都是通過(guò)皮層之間的互相聯(lián)系而產(chǎn)生的各種關(guān)聯(lián)組合在一起得以實(shí)現的。孤獨癥患者的大腦關(guān)聯(lián)研究基于此假說(shuō)。腦成像研究認為，孤獨癥兒童的腦體積增長(cháng)異常和小腦異常等可能是其致病的生理基礎。一直以來(lái)，關(guān)于孤獨癥患者腦體積的測量都是研究的焦點(diǎn)內容。有研究表明：孤獨癥患兒在剛出生時(shí)其腦體積與正常新生兒沒(méi)有差異，但在之后的幼年時(shí)期腦體積增長(cháng)明顯加快，顯著(zhù)大于正常兒童。腦體積增大會(huì )對白質(zhì)與灰質(zhì)的結構和功能產(chǎn)生重要影響。白質(zhì)纖維束是結構性關(guān)聯(lián)的基礎，白質(zhì)纖維束的過(guò)度增長(cháng)是否意味著(zhù)皮層上各個(gè)水平的神經(jīng)關(guān)聯(lián)性增強，而神經(jīng)纖維關(guān)聯(lián)的變化又如何影響腦皮層(灰質(zhì))的結構及功能，這些都是亟待解決的問(wèn)題。

　　2孤獨癥腦結構研究證據

　　2.1孤獨癥腦體積研究孤獨癥患者腦體積研究

　　歷來(lái)都是該領(lǐng)域的熱點(diǎn)研究問(wèn)題。Courchesne等在這方面做了很多的嘗試：首先，他們的研究表明孤獨癥患兒絕大多數的腦體積都會(huì )異常增大，之后又以個(gè)案追蹤的形式對15名孤獨癥患兒從出生至14個(gè)月進(jìn)行了四次測量，發(fā)現其腦體積的增大是從6至14個(gè)月開(kāi)始的，而在出生時(shí)并無(wú)異常變化。其他學(xué)者們的研究也有類(lèi)似的發(fā)現，CodyHazlett等的大樣本調查研究表明：在控制了社會(huì )經(jīng)濟地位、信仰和性別等因素之后，對0～3歲的受試者進(jìn)行了4次測驗。結果發(fā)現患者從3歲開(kāi)始頭圍的增長(cháng)最為明顯，而這些異常增大的現象似乎是從出生后12個(gè)月開(kāi)始的。這些研究均表明，第一，孤獨癥患者腦體積的異常增大可能首先表現在出生后的幾個(gè)月，但是新生兒的大腦是正常的;第二，異常增長(cháng)會(huì )在1歲左右突然出現，且具體時(shí)間不定;第三，兒童早期迅猛增長(cháng)之后，其體積又會(huì )相對縮小，但其控制機制仍不確定。學(xué)者認為，這種異常的增長(cháng)方式會(huì )給患者的社會(huì )生活適應帶來(lái)困難。兒童早期神經(jīng)髓鞘化、突觸形成及生長(cháng)的異常也會(huì )導致腦神經(jīng)連接的紊亂¨。

　　2.2孤獨癥腦白質(zhì)研究腦成像研究顯示，腦白質(zhì)對神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )中信息傳遞起重要作用。結合孤獨癥患者行為表現及腦體積的異常增大現象，研究者們普遍認為其腦關(guān)聯(lián)性可能受到損害。究竟腦體積的增大是普遍增大還是局部增大，是否有比率上的變化?Herbert等利用MRI技術(shù)對7至11歲的17名孤獨癥患者和15名正常被試的大腦、小腦、腦干和腦室等區域進(jìn)行比較研究，結果發(fā)現大腦的各個(gè)皮層下結構普遍比正常被試體積增大，而實(shí)驗組與控制組的大腦整體體積并無(wú)顯著(zhù)差異。該研究還有三個(gè)注意點(diǎn)：第一、孤獨癥男孩大腦皮層的白質(zhì)表現出不合比例地增大趨勢;第二、大腦皮層和海馬一杏仁核回路有不匹配性的減小趨勢;第三、與控制組相比，孤獨癥組的白質(zhì)體積顯著(zhù)增大。該研究認為，大腦的白質(zhì)增加存在區域上的差異性。而Carper等¨則認為這種增大現象較為普遍：前額葉、顳葉和頂葉都有增大的跡象，只是在枕葉沒(méi)有發(fā)現。CodyHazlett等也持普遍增大的觀(guān)點(diǎn)，即顳葉白質(zhì)增加9%，而頂枕葉結合區增加5%。

　　另外，DTI技術(shù)為研究腦白質(zhì)的結構完整性提供了很好的測量工具。Barnea—Goraty等首次運用DTI技術(shù)對孤獨癥患者和正常兒童的整個(gè)大腦進(jìn)行測量，發(fā)現實(shí)驗組的胼胝體、腹內側前額，左顳葉和枕葉等區域的水分子向異性與控制組相比明顯減少，實(shí)驗組差異顯著(zhù)區域的結構也存在明顯缺陷。TimothyAKeller等用DTI對10至35歲的實(shí)驗和對照組被試進(jìn)行白質(zhì)結構完整性測定。研究發(fā)現大腦間體、聯(lián)合皮層大部、右側內囊晶狀體區的水分子向異性較低。大腦問(wèn)體和胼胝體主要負責整個(gè)大腦左右半球和前腦與后腦的鏈接;右側內囊區則包括了大量白質(zhì)纖維束，負責后丘腦投射。這些區域的結構完整性受損必將影響包括各個(gè)腦區在內的右側半球長(cháng)時(shí)程信息交流。腦皮層組織中的水分子向異性低說(shuō)明其神經(jīng)纖維束的密度下降，纖維的髓鞘化程度下降，纖維方向的一致性下降。

　　上述研究說(shuō)明，白質(zhì)體積的增加并未對結構性關(guān)聯(lián)起到幫助作用，反而因為關(guān)聯(lián)紊亂導致必要的神經(jīng)關(guān)聯(lián)程度較低。功能磁共振成像(fMRI)的研究也發(fā)現，成年孤獨癥患者大腦在幾個(gè)任務(wù)上的同步激活：社會(huì )含義歸屬、語(yǔ)言加工、工作記憶、視覺(jué)表象等都是皮層關(guān)聯(lián)下降所導致的紊亂?。

　　2.3腦灰質(zhì)研究盡管關(guān)于白質(zhì)的研究報告居多，但灰質(zhì)研究也有逐年增加的趨勢?；屹|(zhì)是腦神經(jīng)元胞體的主要集中地，其結構和功能發(fā)生變化會(huì )對整個(gè)大腦機制產(chǎn)生重要影響。

　　Lotspeich等曾對52名孤獨癥患兒的大腦皮層檢驗，發(fā)現其灰質(zhì)存在不同程度的增加跡象。Carper等不僅在前額和頂葉區發(fā)現了白質(zhì)增加，且前額和顳葉的灰質(zhì)也有增加。早期研究由于技術(shù)手段的限制，對灰質(zhì)的形態(tài)和功能探索存在很多爭議。EricPeterson等運用三維成像形態(tài)描述法(VBM)對23名孤獨癥兒童和正常兒童的父母的灰質(zhì)體積進(jìn)行研究，發(fā)現除性別差異之外，兩組被試的灰質(zhì)總體差異并不顯著(zhù)，且組問(wèn)比較無(wú)病理學(xué)差異性。主要存在的差異是左側小腦半球前部容量相對減少?；屹|(zhì)從左側中央后回延伸到中央前回以及右側前回都有明顯的體積增大。另外，左側后小腦半球傳過(guò)紡錘體回進(jìn)入楔形區域，兩側側中枕葉回，雙側顳上回等部也有明顯增大。而增大并不顯著(zhù)的區域是雙側額葉中回，下顳葉回，左下和中額葉回，左上頂小葉，和前扣帶回等部。運動(dòng)感覺(jué)皮層、左側下前回和上頂小葉等區都與社會(huì )性認知功能有關(guān)，被稱(chēng)之為“鏡像神經(jīng)元系統”。且前額內側上回與對他人心理感知有明顯相關(guān)，這些區域灰質(zhì)結構的異常增大勢必會(huì )影響其社會(huì )化功能。

　　由于研究手段、被試類(lèi)型和統計方法的不同，導致多數成像研究難以獲得相一致的結論。例如，關(guān)于海馬體積的測量就得出了截然相反的結論。。盡管存在爭議，但孤獨癥患者腦體積不同程度的增大是不爭的事實(shí)。Boddaert等發(fā)現，在顳上回間部雙側灰質(zhì)減少，該區域的激活與運動(dòng)知覺(jué)和心理理論有關(guān)，Hadjikhani等通過(guò)對灰質(zhì)厚度的測量發(fā)現，灰質(zhì)較薄的地區與鏡像神經(jīng)系統有關(guān)。這些區域包括：前后中央回，額下回，額中會(huì )，顳中回等，且這些區域與社會(huì )交往活動(dòng)有密切相關(guān)。DonaldCRojas等利用VBM對24名孤獨癥患者和23名正常被試進(jìn)行灰質(zhì)掃描，發(fā)現在控制年齡和灰質(zhì)總體積的前提下，實(shí)驗組的額內側回，左側前中央回，右側后中央回，右紡錘體回，尾式核，左側海馬都明顯增大。在控制總體灰質(zhì)的前提下，刻板行為測量與尾式核、前額、顳葉以及小腦都有明顯地偏相關(guān)。社會(huì )認知和交往缺陷也與尾式核、小腦、梭狀體、前額和顳葉等區有關(guān)。不論是體積的增加還是灰質(zhì)厚度的變化，上述的研究結果都表明灰質(zhì)結構的變化對社會(huì )認知和行為的產(chǎn)生及發(fā)展都有極為顯著(zhù)的影響。另外，關(guān)于海馬體積的增減問(wèn)題，孤獨癥研究始終爭論不休，DonaldCRojas等人的研究也是首次運用VBM對海馬的體積進(jìn)行了測定。

　　孤獨癥患者社會(huì )化功能缺失一直都是學(xué)者們所關(guān)注的話(huà)題，面孔識別又是社會(huì )化信息加工的核內容之一。早期fMRI的研究發(fā)現孤獨癥患者對臉部表情具有認知加工能力，然而紡錘體灰質(zhì)(fu—siformgyrus，FG)和其他支持面部加工的腦區活躍性都會(huì )明顯降低，這種現象的神經(jīng)機制還不是很清楚。大腦結構性發(fā)育異常會(huì )導致神經(jīng)突觸和神經(jīng)元的過(guò)分增長(cháng)，這種過(guò)度增長(cháng)的神經(jīng)突觸和神經(jīng)元導致了功能的不協(xié)調，紡錘體是大腦在對社會(huì )化信息尤其是面孔信息加工時(shí)重要腦區。那么，是否因為該區域產(chǎn)生病理性變異而導致孤獨癥患者的臉孔識別功能發(fā)生障礙呢?ImkeA.J.vanKooten等假設，紡錘體灰質(zhì)能夠表現出孤獨癥患者病理性異常形態(tài)的改變，這些改變包括神經(jīng)元密度、神經(jīng)元總數和細胞體平均體積。他們借助立體測量手段對7名死后的孤獨癥患者大腦和10名正常大腦的紡錘體及其各個(gè)皮層進(jìn)行了測定，結果發(fā)現患者在紡錘體III層的神經(jīng)元密度，III，V，VI層的神經(jīng)元數量，以及V和VI胞體體積都有下降。而這些結構上的改變在初級視覺(jué)皮層或者整個(gè)大腦上都沒(méi)有發(fā)現。孤獨癥患者在進(jìn)行面孔識別加工時(shí)紡錘體回的激活減弱，上述研究發(fā)現紡錘體的III和V層上其神經(jīng)元總量下降，說(shuō)明面孔加工網(wǎng)絡(luò )與紡錘體回之間缺乏必要的聯(lián)系。大量的神經(jīng)纖維從紡錘體回發(fā)出進(jìn)入杏仁核以及前額的兩個(gè)區域：額下回和框額皮層?？梢酝茢?，紡錘體通過(guò)枕葉下回接受來(lái)自視覺(jué)皮層的信息，讓后將其傳送到更廣泛的皮層和皮層下結構。另外，研究發(fā)現孤獨癥患者在復雜客體的實(shí)驗背景下沒(méi)有表現出異常，只對臉孔加工的缺陷已經(jīng)說(shuō)明其社會(huì )化發(fā)展的缺陷。說(shuō)明孤獨癥患者的臉孔知覺(jué)缺陷并非由邊緣結構損傷所致。

　　3小結

　　總之，關(guān)于孤獨癥腦神經(jīng)關(guān)聯(lián)(結構與功能)的研究近些年來(lái)層出不窮。針對患者行為缺陷和神經(jīng)關(guān)聯(lián)不足的情況，有學(xué)者提出了“神經(jīng)關(guān)聯(lián)不足”(underconnectivity)的觀(guān)點(diǎn)，該觀(guān)點(diǎn)認為孤獨癥患者大腦個(gè)區域之間缺乏必要的聯(lián)系性，導致區域間協(xié)同作用能力下降，最終導致功能性的障礙。針對腦體積增大和局部腦結構異常的現象，也有學(xué)者提出了孤獨癥患者“神經(jīng)關(guān)聯(lián)過(guò)度”(0verc0nnectivity)的假說(shuō)，即腦神經(jīng)局部的過(guò)度增長(cháng)導致局部神經(jīng)關(guān)聯(lián)紊亂，而功能區之間的神經(jīng)關(guān)聯(lián)不足，使得低等功能區無(wú)法接受來(lái)自高級功能區的信息反饋。盡管上述兩種觀(guān)點(diǎn)也得到了相關(guān)實(shí)證研究的支持，但學(xué)界對研究結果的爭議仍然不斷。該類(lèi)研究之所以存在大量爭議，筆者認為可以從以下幾個(gè)方面予以考慮：首先，孤獨癥是一種外在表現較為復雜的神經(jīng)障礙，不同患者的表現形式可能所引發(fā)的腦區活動(dòng)是不一致的;第二，該類(lèi)研究的樣本量一般偏少，其結果難以具有代表性;第三，研究手段的不同也是導致結果差異的一個(gè)重要原因。未來(lái)研究可以通過(guò)不斷提高研究手段對存在爭議的結果進(jìn)一步加以證實(shí)。如近幾年來(lái)逐步興起的DTI技術(shù)就能很好地反應孤獨癥患者大腦白質(zhì)的分布情況，是對早期腦容積擴張研究結果的進(jìn)一步挖掘和拓展。

　　盡管孤獨癥的腦結構性研究還不夠成熟，存在的問(wèn)題和爭議還耐人尋味，但是通過(guò)先進(jìn)研究技術(shù)的不斷更新應用和研究理念的不斷提高，打開(kāi)孤獨癥患者大腦生理機制這一“黑箱”的時(shí)日也是指日可待。