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J Immunol:抗流感I型干擾素調控新機制

2018-07-26 來(lái)源:中國病毒學(xué)論壇  標簽: 掌上醫生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:H5N1型豬流感1997年于香港發(fā)生首次爆發(fā)。根據WHO的報告,從2003年到2015年,H5N1的感染造成了826名感染病例,其中440名患者因此死亡。

 H5N1型流感1997年于香港發(fā)生首次爆發(fā)。根據WHO的報告,從2003年到2015年,H5N1的感染造成了826名感染病例,其中440名患者因此死亡。在大部分情況下,H5N1的感染伴隨著(zhù)高度的致死率。針對其不斷增高的毒性,專(zhuān)家們展開(kāi)了深入的研究。流感病毒能夠利用宿主體內的元件進(jìn)行復制,而病毒依賴(lài)的宿主復制元件也被認為是進(jìn)行針對性治療的潛在靶點(diǎn)。

 
泛素以及類(lèi)泛素蛋白能夠靶向胞內的蛋白質(zhì),并參與了蛋白酶體介導的蛋白質(zhì)降解過(guò)程。FAT10,又被稱(chēng)為泛素D(UBD),是最近鑒定出的泛素蛋白家族的一員。與泛素化類(lèi)似,經(jīng)過(guò)FAT10修飾的蛋白質(zhì)也需要經(jīng)歷三個(gè)酶催化步驟。另一方面,由于FAT10的基因臨近MHC-I,能夠受到IFN-gamma以及TNF-a的誘導,因此FAT10也被認為參與了免疫調節過(guò)程。事實(shí)上,一些細胞過(guò)表達FAT10后能夠產(chǎn)生caspase介導的凋亡反應。然而,FAT10在病毒感染中的作用一直以來(lái)并沒(méi)有得到清楚的揭示。
 
針對這一問(wèn)題,來(lái)自協(xié)和醫學(xué)院基礎研究所的蔣澄宇教授課題組進(jìn)行了深入研究,相關(guān)結果發(fā)表在最近一期的《JournalofImmunology》雜志上。首先,作者給小鼠氣管接種了H5N1流感病毒,24小時(shí)之后取出小鼠的肺臟進(jìn)行轉錄組芯片分析。結果顯示:H5N1的刺激能夠明顯提高其肺臟表達FAT10的水平。
 
之后,作者通過(guò)小RNA沉默的方式阻斷了細胞中FAT10的表達,并進(jìn)行H5N1的體外感染。結果顯示,FAT10表達量的下調能夠提高病毒的復制能力。另一方面,如果人為提高細胞中FAT10的表達量,則病毒的復制能力受到了抑制。這些結果表明FAT10的存在能夠抑制H5N1在胞內的復制能力。
 
進(jìn)一步,作者通過(guò)篩選不同的病毒組分對宿主細胞的影響,發(fā)現流感病毒的RNA能夠明顯提高細胞中FAT10的表達量,而這一效應依賴(lài)于RIG-NFkB信號通路。另外,如果FAT10的表達受到了阻礙,則病毒的感染能夠引發(fā)I型干擾素的表達以及STAT1的磷酸化,進(jìn)而提高宿主的抗病毒免疫反應。
 
FAT10IsCriticalinInfluenzaAVirusReplicationbyInhibitingTypeIIFN
 
TheH5N1avianinfluenzaviruscausesseverediseaseandhighmortality,makingitamajorpublichealthconcernworldwide.Thevirususesthehostcellularmachineryforseveralstepsofitslifecycle.Inthisreport,weobservedoverexpressionoftheubiquitin-likeproteinFAT10followingliveH5N1virusinfectioninBALB/cmiceandinthehumanrespiratoryepithelialcelllinesA549andBEAS-2B.FurtherexperimentsdemonstratedthatFAT10increasedH5N1virusreplicationanddecreasedtheviabilityofinfectedcells.TotalRNAextractedfromH5N1virus-infectedcells,butnototherH5N1viralcomponents,upregulatedFAT10,andthisprocesswasmediatedbytheretinoicacid-inducedproteinI-NF-κBsignalingpathway.FAT10knockdowninA549cellsupregulatedtypeIIFNmRNAexpressionandenhancedSTAT1phosphorylationduringliveH5N1virusinfection.Takentogether,ourdatasuggestthatFAT10wasupregulatedviaretinoicacid-inducedproteinIandNF-κBduringH5N1avianinfluenzavirusinfection.AndtheupregulatedFAT10promotedH5N1viralreplicationbyinhibitingtypeIIFN.
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