導讀：肝移植是終末期肝病尤其是肝癌患者肝功能得到良好恢復的重要外科治療手段。自1963年世界第1例人體原位肝移植施行以來(lái)，經(jīng)歷40余年的發(fā)展，肝移植已在全世界步入成熟時(shí)期。然而，移植受者的篩選、供肝的缺乏以及肝癌肝移植術(shù)后復發(fā)防治等問(wèn)題依然是全世界肝移植面臨的共同挑戰。

　　活體肝移植的現狀

　　根據中國肝移植注冊登記網(wǎng)的統計，從1993年1月1日—2011年12月18日，中國肝移植登記例數為21136，活體肝移植例數為1539，從2007年開(kāi)始，活體肝移植成為肝移植的主要方法，由于我國衛生部自2009年對活體肝移植采取更嚴格的管理，活體肝移植從2007年的453例（占肝移植總數的23.7%）至2010年下降到62例（2.9%），但截止到2011年12月18日，2011年活體肝移植例數達85例，逐步回升。而且，接受活體肝移植的肝癌患者術(shù)后1年存活率可達到82.6%，高于接受尸肝的1年存活率。

　　這表明我國活體肝移植已經(jīng)成熟。當活體肝移植逐步成熟的時(shí)候，首先須嚴格執行國家衛生部關(guān)于活體肝移植的管理規定，在評價(jià)肝移植供者和受者時(shí)，創(chuàng )造一種合規、科學(xué)的環(huán)境。由于活體肝移植關(guān)系到供者和受者的生命，不僅要選擇符合適應證的受者進(jìn)行肝移植，還要對供者進(jìn)行嚴格的評估。進(jìn)一步完善供體評估的規范。

　　肝移植面臨的挑戰與爭議

　　美國加州大學(xué)洛杉磯分校（UCLA）巴蘇蒂利（Busuttil）教授系統闡述了邊緣器官復蘇的相關(guān)進(jìn)展。供體肝臟的嚴重短缺促使擴大標準的供體（ECD）和心臟死亡捐獻（DCD）供體數量逐年上升，但來(lái)自于這些非理想供體的邊緣供肝更易遭受缺血再灌注損傷（IRI）的打擊，從而增加移植術(shù)后膽道并發(fā)癥的發(fā)生，并影響移植物的長(cháng)期存活。因此，明確IRI的發(fā)生機制對于制定針對性的防治措施以改善邊緣供肝的存活效果非常必要。

　　IRI是牽涉多形核細胞、T細胞與血小板等多種成分參與的復雜病理過(guò)程，多形核細胞向損傷組織部位的聚集是由包括P選擇素（CD62）在內的許多細胞黏附分子所介導。在動(dòng)物模型中，通過(guò)應用P選擇素糖蛋白配體免疫球蛋白（PSGL-Ig），阻斷CD62與其內源性配體結合，可減少多形核細胞浸潤、減輕IRI。另一項Ⅱ期臨床研究中，在肝動(dòng)脈灌注前1小時(shí)靜脈注射PSGL-Ig1mg/kg的結果令人鼓舞，肝臟IRI得到了有效減輕。

　　IRI引起器官損傷的免疫病理過(guò)程，首先誘發(fā)toll樣受體4（TLR4）主導的天然免疫應答，繼而啟動(dòng)由T細胞驅動(dòng)的獲得性免疫應答，導致移植物的特異性損傷。表達于CD4+T細胞表面的T細胞免疫球蛋白黏蛋白（TIM）家族在多個(gè)水平調節天然免疫和獲得性免疫，阻斷TIM-1通路，促使輔助T細胞（Th）1向Th2細胞亞群轉換，使后者高表達免疫抑制因子白介素（IL）-10而減輕IRI，而TIM-3通路則能以TLR4依賴(lài)的方式參與對肝臟的炎癥損傷。因此，TIM可能成為減輕邊緣供肝IRI的新調控靶點(diǎn)。另外，可調控的肝臟再灌注是促進(jìn)邊緣供肝復蘇較有前景的方法。即在供肝血管再通前，給予含有天門(mén)冬氨酸、谷氨酸和甘氨酸等在內的低溫氧合保存液和去白細胞血灌注肝臟，以改善缺氧肝細胞的代謝狀況，有效地避免中重度再灌注綜合征的發(fā)生。

　　小肝綜合征（SFSS）是部分肝移植后較常見(jiàn)的并發(fā)癥，除了保證足夠的移植物/受體體重比（GBWR）外，西班牙巴爾德卡薩（Garcia-Valdecasas）教授認為，肝內血流動(dòng)力學(xué)監測，特別是術(shù)前、圍手術(shù)期以及術(shù)后門(mén)脈血流量的全程監測對減少SFSS發(fā)生、提高部分肝移植效果具有重要價(jià)值。調節入肝血流的手術(shù)方法包括脾切除、脾動(dòng)脈結扎和門(mén)腔分流等，藥物處理包括應用奧曲肽、β受體阻滯劑和前列腺素等，可有效避免部分供肝器官因即刻的高灌注損傷而出現移植物功能不全甚至失功。

　　急性肝功能衰竭（ALF）是由藥物、病毒性肝炎、自身免疫性肝病等多種病因導致的臨床危重急癥，肝移植是唯一證實(shí)有效的治療方法。斯特德曼（Steadman）教授介紹了ALF患者肝移植術(shù)前和術(shù)中的管理經(jīng)驗，認為關(guān)鍵在于積極治療ALF患者的腦水腫和繼發(fā)的顱內高壓。對于出現Ⅲ~Ⅳ級腦病并列入肝移植等待名單的患者，推薦進(jìn)行創(chuàng )傷性顱內壓監測（ICP）。當ICP＞25mmHg時(shí)，應給予甘露醇脫水、以高滲鹽水維持血清鈉在145~155mEq/L水平，并采取32~33℃低溫保護和過(guò)度通氣措施。

　　關(guān)注移植后---非感染性原發(fā)疾病的復發(fā)

　　移植后原發(fā)疾病的復發(fā)，是移植1年以后移植肝喪失功能的最主要原因。提高對移植后原發(fā)疾病復發(fā)的認識對于及早診斷、及時(shí)治療，完善肝移植的整個(gè)治療，提高質(zhì)量的重要環(huán)節。由于我國較大規模肝移植的歷史較短，以往該方面的研究較少，隨著(zhù)肝移植臨床應用和研究的發(fā)展，隨著(zhù)肝移植受者生存率的提高和延長(cháng)，原發(fā)疾病移植后的復發(fā)需要更多的關(guān)注、更多的研究。

　　肝癌移植后復發(fā)，是最令人關(guān)注的問(wèn)題。作為原發(fā)性肝細胞肝癌（HCC）的根治性治療方法之一，肝移植已經(jīng)成為HCC的主要治療方法。然而，在因HCC行原位肝移植的患者中，HCC的復發(fā)率可高達40.0%~56.5%，約20%因肝癌復發(fā)而影響長(cháng)期存活，移植后肝癌復發(fā)者的5年存活率顯著(zhù)低于無(wú)復發(fā)的患者。

　　國外的研究發(fā)現，術(shù)前嚴格、準確的分期可以降低移植后的復發(fā)；免疫抑制劑，特別是環(huán)抱類(lèi)可能促進(jìn)復發(fā)。肝移植本身的技術(shù)改變以及結合其他肝癌治療手段可以降低移植后的復發(fā)。比如，移植前肝動(dòng)脈化療栓塞或射頻消融可以降低移植后的復發(fā)。

　　我國的HCC患者大多由HBV感染所致，而HBV感染所導致肝癌發(fā)生的本身機制還不明確，宿主因素的作用僅有極少量的研究。目前，抗HBV核苷（酸）類(lèi)似物的應用大大提高了HBV相關(guān)肝癌的存活率和治療效果。但是，對于移植患者的遠期作用還缺乏研究，今后對HCC移植患者應該進(jìn)行長(cháng)期的研究，形成規范。

　　在非病毒性肝炎所導致的肝臟疾病中，不同研究所報告的不同疾病復發(fā)率不盡相同，原發(fā)性膽汁性肝硬化的復發(fā)率最高，約為20%~50%，但常常缺乏典型的臨床表現，或者只有輕微的臨床表現，疾病復發(fā)的診斷主要依靠肝組織學(xué)檢查，僅有不到1%的復發(fā)者出現移植物失功能。所以，雖然原發(fā)性膽汁性肝硬化的移植后復發(fā)率比較高，但對預后的影響不大。

　　肝豆狀核變性與肝移植

　　Pichlmager提出肝豆狀核變性肝移植的適應癥：

　?、俑喂δ苁Т鷥?，經(jīng)積極治療后無(wú)改善，并預計將繼續惡化者；

　?、诜磸透喂δ芩ソ?；

　?、喑霈F難以治療的嚴重并發(fā)癥(肝性腦病、高度頑固性腹水)，并繼續惡化者；

　?、艹霈F反復食管靜脈曲張破裂等危及生命的并發(fā)癥。

　　綜合各國學(xué)者的研究成果和經(jīng)驗，我們認為肝豆狀核變性患者如果有下列三種情況可以考慮行肝臟移植：

　　(1)以暴發(fā)性肝衰竭起病的腹型肝豆狀核變性（WD）患者。

　　(2)具有嚴重肝功能失代償實(shí)驗室依據的青年肝硬變WD患者(如高度低蛋白血癥、難以糾正的低凝血酶原血癥、進(jìn)行性高膽紅質(zhì)血癥和貧血)，經(jīng)規范的PCA、DMSA或DMPS等巰基絡(luò )合物治療2～3周后，無(wú)任何改善或繼續惡化者，并對所致的嚴重水、電解質(zhì)紊亂和肝性腦病缺乏有效的治療措施。

　　(3)使用青霉胺等各種藥物治療過(guò)程中發(fā)生嚴重的、進(jìn)行性的肝功能衰竭或溶血，以及嚴重過(guò)敏反應，而造成不能繼續使用巰基絡(luò )合劑治療，病情呈迅速惡化者。

　　此外，手術(shù)患者除肝臟、腦損害外，其他重要臟器無(wú)嚴重損害，能耐受肝移植這樣的大手術(shù)，也沒(méi)有各種感染和潛在性感染灶。

　　肝移植一般是不得已而為之，優(yōu)點(diǎn)是可以挽救患者的生命；恢復銅代謝功能；改善生存質(zhì)量。缺點(diǎn)是手術(shù)風(fēng)險大；供體難尋；存在移植臟器排斥風(fēng)險；費用高昂（目前手術(shù)約30～50萬(wàn)，每年服用免疫抑制劑約2～3萬(wàn)，且需終身服用）；部分患者會(huì )出現免疫抑制劑不良反應。