介紹

　　口服給藥方便、易吸收，是最常見(jiàn)和優(yōu)先選擇的給藥途徑?？诜腆w劑型（如片劑、膠囊）后，在吸收前藥物先在胃腸液中溶出。對于難溶性藥物，生物利用度受溶出度限制，難溶性藥物劑型開(kāi)發(fā)時(shí)遇到許多困難。

　　藥物的療效取決于A(yíng)PI的溶解度。溶解度有定性溶解度和定量溶解度。定量溶解度定義為在特定溫度下飽和溶液中溶質(zhì)的濃度。定性溶解度定義為兩種物質(zhì)相互作用生成的均勻的分子分散體系。

　　藥物從固體劑型中吸收通常有兩種方式：

　　藥物在體內溶出生成溶液

　　溶解的藥物通過(guò)胃腸道粘膜轉運

　　生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統是根據藥物的溶解度和滲透性高低進(jìn)行分類(lèi)。許多難溶性藥物分為Ⅱ類(lèi)和Ⅳ類(lèi)。溶出度是口服藥物吸收的限速步驟，因此提高藥物溶出度以實(shí)現療效最大化。在研究增溶技術(shù)之前，應該了解溶出過(guò)程。在溶出過(guò)程中，API進(jìn)入溶液，藥物溶解度與溶出速度成正比。根據Noyes-Whitney方程可知溶解度是確定藥物吸收、溶解速率和生物利用度的重要因素。通常改變顆粒大小、溶解度、潤濕性、絡(luò )合形式、多晶型等影響溶出速度的因素提高難溶性藥物的溶解性。

　　藥物的水溶性是評估口服難溶性藥物生物利用度的關(guān)鍵因素。在不改變分子結構的前提下，通過(guò)提高藥物的水溶性的技術(shù)來(lái)改變親脂性藥物（難溶性藥物）的溶出曲線(xiàn)。采用減小粒徑、固體分散體、改變晶型、脂質(zhì)制劑、改變pH、與表面活性劑相關(guān)的劑型改變溶出曲線(xiàn)。通常使用水溶性賦形劑（如碳水化合物、表面活性劑）、超級崩解劑和聚合物（如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羥丙甲基纖維素、甘露醇）等提高難溶性藥物的溶解性。

　　增大溶解度的重要性

　　溶解度是實(shí)現在體循環(huán)中藥物發(fā)揮藥理作用的優(yōu)選濃度的重要因素之一。

　　水溶性差的藥物通常采取高劑量方案來(lái)影響口服給藥后的血藥濃度。

　　水溶性差是新化合物以及仿制藥研究、開(kāi)發(fā)過(guò)程中遇到的主要問(wèn)題。

　　對于口服藥物，溶解度是藥物達到體內發(fā)揮藥理作用濃度的限制因素。

　　水是液體制劑的極佳溶劑。大多數藥物（如弱酸性或弱堿性）藥物水溶性差。

　　水溶性差且吸收緩慢的藥物能導致胃腸道粘膜毒性、生物利用度的變異性。

　　增大溶解度的技術(shù)

　　1表面活性劑：

　　使用表面活性劑增加藥物溶解度。表面活性劑提高藥物的潤濕性，從而增加溶出介質(zhì)在藥物固體顆粒中滲透性。使用一系列助溶劑和表面活性劑對難溶性藥物進(jìn)行研究，發(fā)現離子型表面活性劑的增溶效果優(yōu)于其他表面活性劑。

　　在大多數情況下，陰離子型表面活性劑（eg：十二烷基硫酸鈉）的增溶效果優(yōu)于陽(yáng)離子型表面活性劑(eg：十六烷基甲基溴化銨)。

　　2混合物：

　　將不同比例的藥物與合適的聚合物混合研磨1h，將混合物過(guò)80目篩篩分，并在有熔融NaCl的干燥器中儲存。

　　3捏合法：

　　將不同比例的藥物與合適的聚合物混合，加入少量溶劑研磨制備漿料。然后將藥物緩慢加至漿料中，邊加邊攪拌。將制備的漿液在25℃下自然干燥24h。過(guò)80目篩篩分，將其放置在有熔融NaCl的干燥器中儲存。

　　4共沉淀法：

　　將藥物與合適的聚合物以不同摩爾比混合，在室溫條件下溶解于溶劑和蒸餾水中，室溫攪拌混合物1h，并蒸發(fā)溶劑。將獲得的結晶性粉末沉淀物通過(guò)80目篩粉碎過(guò)篩，并儲存在干燥器中。

　　5潛溶劑：

　　有機溶劑與水混合性溶劑用于增強水不溶性藥物的水溶性。水和可溶于水的溶劑形成潛溶劑的溶液。PEG300、乙醇、丙二醇是用于制備潛溶劑的一些溶劑。

　　例如：使用含5~40%聚乙二醇6000的二元固體體系增大美洛昔康的溶解度和溶出度。潛溶劑增強難溶性化合物的溶解度是水中溶解度的幾千倍。許多不同處方中應用了潛溶劑，且利用度較高。由于潛溶使用表面活性劑具有刺激性，因此潛溶主要用于胃腸外給藥。許多潛溶劑毒性低，潛溶劑對非極性藥物增溶能力強，用于胃腸外給藥的低毒潛溶劑有甘油、丙二醇、聚乙二醇、乙醇。

　　6固體分散體：

　　為了增大藥物在劑型中的吸收、溶出、治療效果，廣泛使用固體分散體技術(shù)。固體分散體是將一種或多種活性（疏水性）藥物分布在固體狀態(tài)下無(wú)活性載體或基質(zhì)（親水性）中的分散系統。固體分散體含有至少兩種不同組分（通常為疏水性藥物和親水性基質(zhì)）組成的固體形式，基質(zhì)可以是無(wú)定形態(tài)或結晶型，藥物以無(wú)定形態(tài)顆?；蚪Y晶型顆粒被隔離存在。常用固體分散體溶劑包括甲醇、水、乙醇、DMSO、氯仿、醋酸。

　　常用的固體分散體親水性載體如：

　　第一代載體：結晶載體：有機酸、尿素、糖。

　　第二代載體：全合成聚合物：包括PEG、PVP、聚甲基丙烯酸酯；天然聚合物：主要是纖維素衍生物，例如HPMC、HPC或纖維素衍生物（環(huán)糊精）。

　　第三代載體：表面活性自乳化載體：吐溫80、泊洛沙姆408、月桂酸聚乙二醇甘油酯44/14。

　　固體分散體可以通過(guò)下面的方法制備：

　　融合法（熔融法）：由Sekiguchi和Obi提出，包括制備藥物和水溶性載體的物理混合物，加熱使混合物熔融，然后將溶融的混合物在冰浴中攪拌使快速固化，最終將固體粉碎過(guò)篩。當藥物或載體中的幾種物質(zhì)在高溫熔融狀態(tài)下分解或揮發(fā)時(shí)，可以將混合物置于密封容器中加熱或在真空條件下亦或惰性氣體（如：氮氣）中熔融，防止載體或藥物氧化降解。

　　熔融擠出法：該法類(lèi)似于熔融法，將藥物、聚合物混合物置于雙螺桿擠出機中擠出，該法將藥物包埋在聚合物中，形成復合藥物產(chǎn)品。藥物與載體混合后熔融，然后將擠出物制成片劑、丸、顆粒、片劑等。

　　溶劑蒸發(fā)法：第一步將載體、藥物混合物溶于常見(jiàn)溶劑中；第二步去除溶劑形成固體分散體。將產(chǎn)品適當粉碎過(guò)篩篩分。溶劑蒸發(fā)法能夠在高度水溶性載體（如聚乙烯吡咯烷酮）中生成極度親油性藥物的固溶體。采用溶劑蒸發(fā)法制備固體分散體要求藥物和載體均能夠溶于溶劑。

　　熔融溶劑法：將藥物溶解在適當溶劑中，然后將溶液直接包進(jìn)熔融的聚乙二醇中，蒸發(fā)溶劑直到留下透明無(wú)溶劑的膜。將膜干燥至恒重。某些特定溶劑或溶解的藥物可能不與熔融聚合物混溶，固體分散體使用溶劑影響藥物的多晶型。

　　超聲結晶：

　　超聲結晶技術(shù)用于增加疏水性藥物的溶解度和溶出度，采用反溶劑和液體溶劑對難溶藥物重結晶，通過(guò)超聲波降低藥物粒徑。超聲結晶特征頻率范圍20-100kHz誘導結晶。大多數在20kHz-5MHz范圍進(jìn)行超聲結晶，并有望利用此技術(shù)找到具有高穩定性多孔的無(wú)定形晶型。

　　8超臨界流體法：

　　超臨界流體法能夠將藥物微粉化至亞微米級別。超臨界流體是溫度和壓力大于臨界壓力（Tp）和臨界溫度（Tc）的流體。在接近臨界溫度時(shí)，超臨界流體是可以高度壓縮的，允許適度的壓力變化，以改變其傳質(zhì)特性。

　　藥物溶解在超臨界流體中可以顯著(zhù)降低重結晶的粒度。水和二氧化碳是最常用的超臨界流體。利用超臨界流體可以獲得粒徑在5-2000nm納米顆粒懸浮液。如：通過(guò)超臨界流體處理水蛭素，增大了其在HPMC溶液中的水溶性。

　　9助溶劑：

　　助溶劑指通過(guò)加入添加劑增加不溶性或微溶性藥物在水中的溶解度。助溶劑與藥物之間發(fā)生絡(luò )合、分子締合等相互作用增加難溶性藥物的溶解度。

　　助溶劑有苯甲酸鈉、尿素、乙酸鈉等。助溶劑可用于增加許多不同類(lèi)別的藥物的溶解度，如抗病毒藥、解熱藥物、抗腫瘤藥物、抗炎藥、鎮痛藥。應用助溶劑增加核黃素、尼美舒利、硝苯地平、黃嘌呤衍生物（咖啡因、茶堿）的溶解度。

　　10減小粒徑：

　　藥物的溶解度通常與粒徑有關(guān)。粒徑變小，比表面積增大，較大的比表面積增加藥物與溶劑相互作用而增加溶解度。

　　有兩種方法減小粒徑：粉碎與噴霧干燥

　　常規減小粒徑的方法如粉碎、噴霧干燥，依靠機械應力粉碎藥物，可重現并且能夠有效增大溶解度。然而研磨等所需要的機械力可產(chǎn)生大量物理應力可能導致藥物降解。粉碎和噴霧干燥時(shí)可能產(chǎn)生熱量可引起熱敏藥物或穩定性差的藥物降解。利用傳統方法可能不能將幾乎不溶的藥物的溶解度提高至所需要的水平。

　　11微粉化

　　微粉化通過(guò)增加藥物的表面積增大藥物溶出速度，不會(huì )增加平衡溶解度。通過(guò)轉子定子膠體磨、磨粉機等技術(shù)可以實(shí)現藥物微粉化。微粉化不改變藥物的飽和溶解度，因此微粉化不適用于高劑量的藥物。

　　12微乳：

　　微乳是熱力學(xué)穩定的液體溶劑，微乳為內相、外相、表面活性劑和輔助表面活性劑四種組分的體系。非離子表面活性劑如油酸聚乙二醇甘油酯和吐溫，具有較高的親水親油平衡值，用于制備油包水乳滴。

　　制備微乳使用水浴、攪拌棒、容量瓶和勻漿器等設備。微乳是熱力學(xué)穩定的含油的半透明系統，親水性溶劑和親水性表面活性劑溶于難溶性藥物中。

　　13納米混懸劑：

　　納米混懸劑是由納米級別藥物顆粒組成的雙相穩定系統，用于局部或口服給藥或肺部和腸胃外給藥。納米混懸液應用于不溶于油相和水相的難溶性藥物。

　　在納米混懸液中，藥物粒徑小于1μm，粒度在200~600nm之間。高壓均質(zhì)化、介質(zhì)研磨（納米晶）、沉淀和高壓均質(zhì)技術(shù)連用及非水介質(zhì)中高壓均質(zhì)等技術(shù)可用于制備納米混懸液。

　　14沉淀技術(shù)：

　　將藥物溶于溶劑中，然后加入到非溶劑中沉淀析出晶體。通過(guò)沉淀技術(shù)制備萘普生、達那唑的納米混懸液，來(lái)提高溶出速度和口服生物利用度。

　　15介質(zhì)研磨（納米晶和納米系統）：

　　通過(guò)高剪切介質(zhì)研磨機，制備納米混懸液。將水、研磨介質(zhì)和藥物放進(jìn)研磨室，在非常高的剪切速率下研磨（至少2-7天，室溫）。研磨介質(zhì)由氧化鋯或高度交聯(lián)的聚乙烯樹(shù)脂或玻璃組成。

　　16低溫技術(shù)：

　　低溫技術(shù)在非常低的溫度下制備具有高空隙率的納米結構無(wú)定形藥物顆粒來(lái)提高藥物溶出速度。低溫技術(shù)通過(guò)注射裝置，噴嘴位于液面之上或液面之下，低溫液體（N2、O2、氫氟烷烴和有機溶劑），處理后通過(guò)噴霧冷凍干燥、真空冷凍干燥、大氣冷凍干燥、凍干等方法干燥得到干粉。

　　以上通過(guò)增加藥物溶解度以提到藥物生物利用度的方法，僅供學(xué)習和交流之用，如有翻譯不當之處，敬請批評指正。