傳統觀(guān)點(diǎn)認為乳腺癌是免疫原性弱腫瘤，但現在越來(lái)越多的證據表明免疫浸潤在所有乳腺癌亞型中均有預后作用，在三陰性（TNBC）和HER2陽(yáng)性乳腺癌中可預測臨床療效。最近有關(guān)轉移性乳腺癌免疫檢查點(diǎn)抑制劑的臨床試驗已經(jīng)顯示其潛在的抗腫瘤活性，越來(lái)越多進(jìn)行中的研究將有助于確定免疫靶向藥物在乳腺癌治療中的最終療效。

　　我們將近年來(lái)有關(guān)乳腺癌免疫檢查點(diǎn)抑制劑的臨床試驗結果作一解讀。

　　不同乳腺癌亞型中腫瘤免疫浸潤作用的差異

　　在TN乳腺癌中，增加腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）所帶來(lái)的臨床獲益已被不斷證實(shí)。在一項涉及256例TN腫瘤研究中，當TIL被評定為一個(gè)連續變量，TIL每增加10%，無(wú)病生存期（disease-freesurvival，DFS）隨之增長(cháng)17%（HR0.83;95%CI,0.71-0.98;P=.023），OS隨之增長(cháng)27%（HR0.73;95%CI,0.54-0.98;P=0.035），這一發(fā)現也在后續研究中被陸續證實(shí)。接受過(guò)曲妥珠單抗治療的HER2陽(yáng)性乳腺癌患者每增加10%TIL預后改善，并伴有遠處復發(fā)降低（n=209;HR0.77;95%CI,0.61-0.98;P=0.02）。另一項研究表明在HER2陽(yáng)性患者中，間質(zhì)中TILs細胞每增加10%，OS隨之增加18%（n=112;HR0.82;95%CI,0.69-0.96）。雖然TN和HER2乳腺癌亞型均顯示TIL每增加10%帶來(lái)的臨床獲益，但在HR陽(yáng)性乳腺癌患者中即使伴隨LPBC卻沒(méi)有顯示生存獲益。在一項評估1078例HR陽(yáng)性乳腺癌患者的研究中，LPBC既不能預測DFS改善（HR0.89;95%CI,0.44-1.8;P=0.75），也不能預測OS改善（HR1.2;95%CI,0.53-2.7;P=0.68）。

　　在TN和HER2陽(yáng)性乳腺癌中評估1型T細胞浸潤也可預測臨床結果改善。在927例TN乳腺癌患者中，CD8+T細胞浸潤預測疾病特異性存活率（disease-specificsurvival，DSS）改善（HR0.35;95%CI,0.23-0.54;P=0.001）。在HER2陽(yáng)性乳腺癌中CD8+T細胞浸潤存在雖然初步分析與預后獲益無(wú)關(guān)，然而在曲妥珠單抗治療的HER2陽(yáng)性乳腺癌中，TBET+T細胞（一種支持CD8+T細胞增殖的Th1CD4+T細胞類(lèi)型）浸潤顯示出可預測RFS改善（n=102;HR4.76;95%CI,1.07-20;P=0.04）的價(jià)值。對于HR陽(yáng)性腫瘤而言，只有一項研究表明CD8+T細胞浸潤與改善乳腺癌特異性存活率相關(guān)（n=2456;HR0.91;95%CI,0.77-1.11;P=0.046），但只有30%的HR陽(yáng)性腫瘤存在這種浸潤，且這一結果在其他研究中沒(méi)有被證實(shí)。Th1型腫瘤浸潤可預測TN和HER2陽(yáng)性乳腺癌臨床結果改善，但這些臨床獲益在HR陽(yáng)性乳腺癌中沒(méi)有一致發(fā)現。

　　當評估FOXP3+浸潤作為T(mén)h2調節性T細胞的標記物時(shí)，TN和HER2陽(yáng)性亞型均顯示較高（大于中位數）FOXP3+腫瘤浸潤，但與預后無(wú)關(guān)。然而研究顯示高FOXP3+浸潤的HR陽(yáng)性乳腺癌患者的生存更差。在148例HR陽(yáng)性腫瘤中，高FOXP3+浸潤與RFS降低（HR2.20;95%CI,1.26-3.85;P=0.006）和OS降低（HR2.57;95%CI,1.31-5.60,P=0.006）顯著(zhù)相關(guān)。盡管這一乳腺癌亞型沒(méi)有顯示其臨床結果改善與TIL和Th1免疫浸潤增加相關(guān)，但與FOXP3+浸潤相關(guān)的預后變差提供了HR陽(yáng)性亞型腫瘤免疫環(huán)境重要性的證據。

　　不同乳腺癌亞型之間臨床結果與免疫浸潤的差異可能是由于亞型之間的固有差異。TN乳腺癌基因突變增加產(chǎn)生異常蛋白，導致免疫系統將其視作外來(lái)物，可能增加1型免疫浸潤。此外，TN腫瘤B細胞基因信號增加，腫瘤靶向B細胞抗體產(chǎn)生增加可能加速抗體依賴(lài)性細胞毒作用（ADCC）和自然殺傷細胞（NK）的死亡。在HER2陽(yáng)性乳腺癌中，免疫浸潤增加與曲妥珠單抗治療相關(guān)。曲妥珠通過(guò)ADCC和促進(jìn)Th1腫瘤免疫環(huán)境增加HER2過(guò)表達腫瘤的免疫識別。無(wú)論原因，在TN和HER2陽(yáng)性乳腺癌中高腫瘤免疫浸潤表明原本高侵襲性、預后差的乳腺癌亞型也可有好的預后。與HER2陽(yáng)性和TN腫瘤不同，HR陽(yáng)性乳腺癌并沒(méi)有顯示出LPBC或1型T細胞浸潤的相同臨床益處。其中一個(gè)原因可能是雌激素受體的表達已經(jīng)通過(guò)降低乳腺癌細胞中顆粒酶B和MHCII類(lèi)抗原表達促進(jìn)Th2免疫環(huán)境。在HR陽(yáng)性乳腺癌中，腫瘤內高FOXP3浸潤預測更壞的臨床結果，因此研究降低調節性T細胞的治療策略可以改善HR+乳腺癌的免疫治療應答。治療前系統評估TILs細胞狀態(tài)并了解不同乳腺癌亞型中免疫浸潤影響預后的特定因子有助于指導如何使用免疫治療，以及如何與其他治療方法聯(lián)合。

　　程序性死亡配體1（Programmeddeathligand1，PD-L1）表達與乳腺癌預后、TIL浸潤增加相關(guān)。在45例原發(fā)性乳腺癌中，89%PD-L1+和24%PD-L1-患者伴中度或擴散的TIL。15%PD-L1陰性乳腺癌發(fā)生遠處轉移，而PD-L1陽(yáng)性患者均無(wú)轉移。在一項5454名乳腺癌患者的研究中，PD-L1在TN和HER2陽(yáng)性乳腺癌中過(guò)表達最多。此外，TNBC中161名患者細胞質(zhì)PD-L1染色>5%與OS改善相關(guān)（HR0.45;95%CI,0.24-0.9;P=0.035）。幾項乳腺癌試驗評價(jià)的PD-1和PD-L1均要求腫瘤PD-L1陽(yáng)性，但初步試驗結果表明，盡管數量很少，一些PD-L1陰性患者仍從臨床試驗中獲益。我們需要更多乳腺癌研究來(lái)進(jìn)一步理解PD-L1表達作為免疫檢查點(diǎn)封鎖應答預測指標的作用。