隨著(zhù)分子分型的研究進(jìn)展，非小細胞肺癌（NSCLC）的治療已邁入精準治療時(shí)代。表皮生長(cháng)因子受體（EGFR）敏感突變陽(yáng)性患者可從EGFR－酪氨酸激酶抑制劑（EGFR－TKI）一線(xiàn)治療中獲益，無(wú)疾病進(jìn)展生存期（PFS）從標準含鉑雙藥化療的4～6個(gè)月延長(cháng)到9～13個(gè)月，疾病客觀(guān)反應率（ORR）從50%提高到80%，但遺憾的是均不可避免地出現了耐藥。

　　常見(jiàn)的耐藥機制有T790M突變和MET擴增，另外還有小細胞轉化、上皮－間葉轉化、PIK3CA突變、EGFR過(guò)表達、IGF1R過(guò)表達等。

　　針對T790M突變的精準治療

　　EGFR20外顯子T790M突變是首個(gè)被發(fā)現的EGFR－TKI耐藥機制，也是目前發(fā)現的最常見(jiàn)的EGFR－TKI耐藥機制，存在于50%～60%EGFR－TKI治療后的患者。

　　針對T790M的克服耐藥研究已經(jīng)取得巨大進(jìn)展，第三代EGFR－TKI為針對此靶點(diǎn)的特異性靶向藥物，包括奧希替尼（AZD9291）、rociletinib（CO－1686）、olmutinib（HM61723）、EGF816、ASP8273等。

　　奧希替尼為一種口服、強效、不可逆的EGFR－TKI抑制劑。兩項Ⅱ期臨床試驗的合并分析顯示，奧希替尼治療第一代EGFR－TKI耐藥后伴有T790M突變患者的ORR為66%，中位PFS為11個(gè)月。

　　奧希替尼現已被美國食品與藥品管理局（FDA）批準用于EGFR－TKI耐藥后伴有T790M突變患者的治療。

　　rociletinib也是一種口服的不可逆的第三代EGFR－TKI，作用靶點(diǎn)同樣是EGFR敏感突變和T790M突變，因ORR遠低于預期，且有高血糖和心電圖QT間期延長(cháng)兩種比較嚴重的毒副反應，此藥物停止了研發(fā)。

　　2016年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì )（ASCO）年會(huì )上還報告了另外3個(gè)第三代EGFR－TKI（olmutinib、EGF816、ASP8273）的臨床試驗數據，其有效性及安全性均需臨床試驗進(jìn)一步檢驗。目前越來(lái)越多的第三代EGFR－TKI正在涌現，為耐藥后T790M陽(yáng)性患者的克服耐藥策略提供了更多選擇，也顯著(zhù)改善了第一代EGFR－TKI耐藥后患者的生存。

　　針對MET擴增的精準治療

　　隨著(zhù)分子生物學(xué)的不斷發(fā)展及研究的不斷深入，MET擴增作為另一耐藥機制逐漸進(jìn)入大家的視野。

　　MET擴增占第一代EGFR－TKI耐藥機制的5%～22%，跟T790M突變一樣，MET基因擴增也可見(jiàn)于未經(jīng)第一代EGFR－TKI治療的患者，是第一代EGFR－TKI原發(fā)性耐藥機制之一。

　　最近的研究表明，MET信號通路激活不僅僅表現為MET基因擴增，蛋白過(guò)表達、14外顯子剪切突變等也是其激活方式。該結果提示，在臨床上，對EGFR－TKI治療失敗的患者，除了常規檢測MET基因擴增外，也應該檢測MET基因的表達和序列。

　　針對MET信號通路激活的特異性抑制劑也一直是臨床研究的熱點(diǎn)。INC280為一新型MET靶向抑制劑。2016年ASCO年會(huì )上報道了一項有關(guān)INC280的Ⅰb/Ⅱ期臨床試驗（NCT10610336）結果，吉非替尼聯(lián)合INC280治療EGFR－TKI治療失敗后出現MET擴增或過(guò)表達的患者，ORR為31%，疾病控制率（DCR）為81%，且療效與MET基因拷貝數呈正相關(guān)。

　　這提示INC280可能成為EGFR－TKI耐藥后伴有MET擴增或過(guò)表達患者的治療選擇，EGFR－TKI聯(lián)用MET抑制劑可能是克服此耐藥機制的有效方法。

　　針對組織學(xué)類(lèi)型改變的精準治療

　　腫瘤細胞組織學(xué)類(lèi)型改變已被證明為EGFR－TKI獲得性耐藥的原因之一，主要包括EMT和小細胞轉化兩種，分子機制暫時(shí)不明確。EGFR－TKI耐藥后發(fā)現小細胞轉化的患者，通常仍保留原有的EGFR敏感突變，這類(lèi)患者可能從針對小細胞肺癌的標準化療中獲益。

　　對于接受EGFR－TKI治療后的EGFR敏感突變陽(yáng)性的晚期NSCLC患者，克服耐藥策略是一個(gè)值得深入研究的臨床問(wèn)題。充分整合臨床耐藥模式和耐藥分子機制是當前制訂精準克服耐藥策略的最佳思路。

　　相信在精準醫學(xué)理念指導下，克服耐藥的研究將取得更多突破性成果，使更多患者獲益。