2017年3月19日，美國巴爾的摩約翰霍普金斯大學(xué)醫學(xué)研究所電生理學(xué)實(shí)驗室和心律失?？浦魅蜨ughCalkins教授在美國心臟學(xué)會(huì )第66屆年會(huì )上報告RE-CIRCUIT？研究結果。作為該研究指導委員會(huì )主席，HughCalkins教授如何解讀研究結果？

　　1）在RE-CIRCUITTM研究中觀(guān)察到的達比加群酯和華法林的大出血事件絕對發(fā)生率與臨床實(shí)踐中所觀(guān)察到有何相關(guān)性？

　　回答：RE-CIRCUITTM研究中報告的不間斷華法林治療和不間斷達比加群酯治療的大出血發(fā)生率分別為6.9％和1.6％。結合臨床實(shí)踐來(lái)看，這一出血發(fā)生率是可接受的，仍在以往我們認知中的房顫消融圍手術(shù)期大出血發(fā)生率范圍內。

　　參考這些出血率更重要的是，認識到出血發(fā)生率的差異取決于很多因素，如出血定義，隨訪(fǎng)時(shí)間，以及研究設計的相關(guān)因素，包括前瞻性還是回顧性，單中心還是多中心，以及是否通過(guò)審裁委員會(huì )進(jìn)行審核。目前還沒(méi)有其他可用文獻對結果進(jìn)行比較。

　　RE-CIRCUITTM研究是一項國際性、前瞻性的隨機臨床試驗，不間斷達比加群抗凝治療策略，觀(guān)察從穿刺開(kāi)始到消融術(shù)后8周大出血的發(fā)生率。采用國際血栓和出血協(xié)會(huì )(ISTH)定義的大出血，研究期間的并發(fā)癥采用盲法由審裁委員會(huì )進(jìn)行判定。

　　既往房顫消融期間抗凝策略的研究大多設計為觀(guān)察性研究，并且沒(méi)有采用ISTH定義的大出血標準。之前唯一的NOAC前瞻性隨機臨床試驗的樣本量是RE-CIRCUITTM研究的三分之一，并采用不同的大出血定義，發(fā)生的出血事件數也非常少。

　　事實(shí)上，本研究是一項設計嚴謹的國際多中心研究，嚴格控制圍手術(shù)期抗凝治療，而消融術(shù)則根據2012HRS/EHRA/ECAS導管和外科房顫消融專(zhuān)家共識建議實(shí)施操作，反映了全球多個(gè)地區的ISTH大出血事件真實(shí)發(fā)生率。

　　2）達比加群酯和華法林大出血事件發(fā)生的時(shí)間模式是怎樣的？

　　回答：這項研究中令人矚目的一項發(fā)現是，與不間斷華法林治療相比，不間斷達比加群治療在房顫消融術(shù)后大出血發(fā)生率絕對風(fēng)險下降5.3%，相對風(fēng)險下降77%。此外，達比加群大出血發(fā)生率較華法林更低的這種差異從消融手術(shù)開(kāi)始就已經(jīng)顯見(jiàn)。

　　在研究期間，華法林組患者INR在治療范圍內的時(shí)間（TTR）為66%。在消融手術(shù)期間，大出血和無(wú)大出血患者的平均INR（2.4對2.3）、ACT（314秒對344秒）均沒(méi)有明顯差異。類(lèi)似的，達比加群組中大出血和無(wú)大出血患者的ACT（374秒對329秒）同樣相當。按照現在有推薦，兩個(gè)治療組的ACT均控制良好。發(fā)生大出血事件的接受華法林治療患者消融術(shù)前INR均在合理范圍內。

　　達比加群較華法林降低出血發(fā)生率的準確機制尚不能從該研究中得到明確的答案，可能與達比加群作為直接凝血酶抑制劑，僅抑制凝血瀑布單個(gè)凝血因子有關(guān)。相反，華法林是維生素K拮抗劑劑，可抑制凝血瀑布中包括VII因子的多個(gè)凝血因子。

　　3）作為一名電生理學(xué)家，您如何看待需要醫療和手術(shù)干預的大出血事件的差異？

　　回答：作為一個(gè)電生理醫生，我大部分的臨床時(shí)間都用于治療房顫患者和和進(jìn)行房顫消融術(shù)。我認為本研究結果具有直接的臨床價(jià)值。尤其是本研究選擇研究不間斷達比加群治療，非常具有意義。所有電生理醫生進(jìn)行房顫消融手術(shù)時(shí)的目標都是可以安全和成功地完成手術(shù)。我們最擔心的兩個(gè)并發(fā)癥是血栓栓塞（如卒中和TIA）和出血，尤其是心包填塞。事實(shí)上，在這項設計和實(shí)施均非常嚴謹的研究中，接受房顫消融的患者不間斷達比加群治療可降低大出血事件達77%，包括心包填塞，且未發(fā)生卒中或TIA，這對于我的臨床實(shí)踐具有巨大的和立即的影響力。

　　4）消融術(shù)前達比加群末次給藥與開(kāi)始手術(shù)間的時(shí)間長(cháng)短是否影響大出血事件的發(fā)生？

　　回答：本研究的另外一個(gè)重要發(fā)現是，不間斷達比加群抗凝治療的患者的出血事件發(fā)生率低，無(wú)論達比加群末次給藥是在手術(shù)前4小時(shí)內、手術(shù)前4至8小時(shí)，還是手術(shù)前大于8小時(shí)。

　　本研究中選擇不間斷達比加群治療是基于指南的支持，雖然尚未列入說(shuō)明書(shū)中。然而，作為一個(gè)參與臨床治療的電生理醫生，這個(gè)發(fā)現告訴我，可以推薦接受達比加群治療的病人在手術(shù)期間維持其原本的達比加群用藥。我認為無(wú)需在房顫消融手術(shù)前停用一次或多次達比加群。

　　5）在決定達比加群是否用于房顫消融患者時(shí)，除了這些結果，可獲得Idarucizumab這一因素是否也需考慮？

　　回答：值得注意的是，本研究中沒(méi)有患者接受特異性逆轉劑——idarucizumab。我認為，使用達比加群作為抗凝策略時(shí)，特異性逆轉劑的可用能給我帶來(lái)更大的安全感。當得知idarucizumab獲準使用，我和我的患者對達比加群抗凝治療擁有了更大的信心，因為一旦發(fā)生如心房壁撕裂或“蒸汽爆裂”等非常少見(jiàn)的原因致、災難性出血時(shí)，可以立即逆轉抗凝效應。

　　6）這些結果與達比加群酯之前的數據一致嗎？

　　回答：達比加群已被證明是一種安全和高效的抗凝藥物。RE-LY研究顯示，兩種劑量的達比加群（110mgBID和150mgBID）用于預防房顫卒中安全且有效。尤其是150mgBID，已被顯示是唯一較華法林預防缺血性卒中更優(yōu)效的NOAC給藥方案。多項強有力的獨立真實(shí)世界研究一致且反復顯示達比加群與華法林相比安全性更好。

　　RE-LY研究進(jìn)一步分析顯示，在<75歲年齡組中，達比加群150mgBID與華法林相比的大出血相對風(fēng)險降低30％，卒中相對風(fēng)險降低37％，且不增加胃腸道出血。

　　RE-CIRCUITTM研究入組患者的平均年齡為59歲。RE-CIRCUITTM研究中觀(guān)察到的大出血事件減少與之前討論的RE-LY研究結果一致。