自BTK抑制劑依魯替尼獲批上市以來(lái)，慢性淋巴細胞白血?。–LL）的治療發(fā)生了巨大改變，不管是復發(fā)CLL、初治CLL，還是高危CLL，依魯替尼均顯示出良好療效，但同時(shí)也帶來(lái)依魯替尼耐藥這一問(wèn)題。來(lái)自美國的Woyach教授在BLOOD雜志上就依魯替尼耐藥的檢測和治療進(jìn)行了討論。

　　什么是依魯替尼耐藥？

　　臨床中，依魯替尼耐藥的檢測非常具有挑戰性，以下是常遇到的一些情況。

　　病例1

　　患者男，53歲，7個(gè)月前因CLL復發(fā)接受依魯替尼治療。隨后，獲得部分緩解伴淋巴細胞增生（PR-L），淋巴細胞絕對計數（ALC）穩定下降，1月前的最后一次檢測為20×109/L。4天前，該患者出現低熱、肌痛、咳嗽和頸部淋巴結病變。檢查發(fā)現，雙側頸部淋巴結腫大，尺寸2×2cm，白細胞36×109/L，ALC30×109/L。

　　上述情況在臨床中很常見(jiàn)，很可能是因上吸道感染導致的頸部淋巴結增大和白細胞增高。感染時(shí)淋巴細胞計數增高很常見(jiàn)，尤其是依魯替尼治療后仍有淋巴細胞增生的患者。PR-L是指淋巴結和血細胞計數滿(mǎn)足PR標準，但因治療導致淋巴細胞動(dòng)員入血形成淋巴細胞增生未緩解。

　　該患者應繼續依魯替尼治療，軀體癥狀有可能是Richter轉化的先兆，若癥狀持續超過(guò)1周，應進(jìn)行隨訪(fǎng)。

　　病例2

　　患者，75歲，因CLL復發(fā)已接受依魯替尼治療2年，PR伴腹部小淋巴結和骨髓少量浸潤，外周血計數正常，因擬行膝關(guān)節置換術(shù)停用依魯替尼7天。術(shù)前3天開(kāi)始出現盜汗、乏力，白細胞2×109/L，血紅蛋白94g/L，血小板110×109/L，這些癥狀與他在依魯替尼治療前的表現很相似。然而，該患者在3個(gè)月前因牙科手術(shù)停用藥物時(shí)無(wú)上述表現。

　　顯然地，患者在停藥時(shí)出現了疾病進(jìn)展的表現，并不是對依魯替尼產(chǎn)生耐藥，因此應盡快重新開(kāi)始治療。隨后，該患者很快出現了預期的治療反應。在治療初期和疾病負荷較高時(shí)，依魯替尼停用導致的癥狀型疾病進(jìn)展較為多見(jiàn)，通常不能預測。對于此類(lèi)患者，應盡可能縮短停藥時(shí)間，或者可采用激素姑息治療，直至重新開(kāi)始依魯替尼治療。

　　病例3

　　患者女，55歲，因CLL接受依魯替尼三線(xiàn)治療，并持續3年。檢查未發(fā)現腫大淋巴結，但ALC由3.0×109/L升至6.0×109/L。該患者一直遵醫囑服藥。2個(gè)月后，ALC升至8.0×109/L，無(wú)癥狀，但頸部有一大小為1.5cm的淋巴結。

　　依魯替尼治療期間的疾病復發(fā)表現為白細胞增高和新發(fā)淋巴結腫大。應密切監測所有提示疾病進(jìn)展的癥狀，盡早發(fā)現復發(fā)。在未開(kāi)始新治療時(shí)，不應立即停用依魯替尼，否則會(huì )加速疾病復發(fā)。若新治療需要洗脫期，則應密切監測。

　　上述病例表明，接受依魯替尼治療時(shí)，檢測疾病進(jìn)展的難度較大。因此，應反復評估，以免過(guò)早地停止有效的治療手段。疾病進(jìn)展時(shí)，在新治療未啟動(dòng)前，不應立即停止依魯替尼治療。

　　CLL依魯替尼耐藥的流病學(xué)和自然病史

　　依魯替尼復發(fā)有兩種形式：CLL進(jìn)展和組織學(xué)轉化。組織學(xué)多轉化為大細胞淋巴瘤或幼淋巴細胞白血病，通常發(fā)生在治療2年時(shí)。治療第1年很少發(fā)生CLL進(jìn)展，隨治療時(shí)間延長(cháng)，進(jìn)展率逐漸增大?；€(xiàn)核型復雜性是最顯著(zhù)的獨立預測依魯替尼復發(fā)參數。其他治療中的預測參數如治療次數和17p缺失，也是疾病進(jìn)展的風(fēng)險因素。

　　依魯替尼治療時(shí)CLL復發(fā)的原因主要是BTK或其下游靶點(diǎn)PLCG2獲得性突變。

　　BTKC481S是BTK最常見(jiàn)的突變，能減少依魯替尼的親和性，使依魯替尼由不可逆抑制轉為可逆抑制。PLCG2突變后，即便BTK失活，BCR仍可活化。BTK和/PLCG2突變在復發(fā)患者中發(fā)生率為85%~90%?？寺⌒赃M(jìn)化也是依魯替尼耐藥標志，有研究發(fā)現復發(fā)時(shí)存在反復再現的8p缺失。

　　現有數據顯示，依魯替尼獲得性耐藥患者的生存預后很差。據Woyach教授中心統計，CLL復發(fā)后的中位生存期為23個(gè)月，其他中心統計僅有3~5.7個(gè)月，而目前的標準方案并不能滿(mǎn)足這類(lèi)患者的治療需要。另外，要明確鑒別依魯替尼耐藥和不耐受，這兩種情況疾病自然發(fā)展史完全不同，依魯替尼不耐受可能還會(huì )對其他治療有反應，如idelalisib和venetoclax等。