在細胞中，DNA轉錄而成的RNA是細胞生產(chǎn)蛋白質(zhì)的模板。大多數基因組都能轉錄成RNA，但只有一小部分RNA來(lái)自基因組的蛋白質(zhì)編碼區。為什么非編碼區域也被轉錄？它們究竟有何功能？來(lái)自賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫學(xué)院ShelleyBerger教授領(lǐng)導的研究小組探索了這一問(wèn)題。
Berger和她的博士后DanielBose致力于研究增強子對基因表達的調控作用。增強子是基因組的非編碼區域，它雖然離蛋白質(zhì)編碼區域較遠，但可以增強同它連鎖的蛋白質(zhì)編碼基因的表達效率。因而細胞能夠在短時(shí)間內生產(chǎn)出更多所需的蛋白質(zhì)分子。稱(chēng)為增強子RNA（eRNAs）的一組非編碼RNA從增強子序列轉錄。盡管它們對于促進(jìn)基因表達至關(guān)重要，但其中的具體機制尚未明確。
CBP可直接與RNA結合
研究小組為揭示這些eRNAs的功能機制提供了新線(xiàn)索，他們發(fā)現CBP（CREB結合蛋白）可以直接與eRNAs結合。CBP是一種重要的轉錄輔激活因子，具有高度保守的序列，能夠與300多種轉錄因子相結合，被認為是哺乳動(dòng)物基因轉錄調控中的關(guān)鍵位點(diǎn)。CBP在轉錄活化過(guò)程中主要起乙酰轉移酶、橋梁以及支架作用。eRNAs與CBP結合，通過(guò)調節乙?；瘉?lái)控制生物體中的基因表達模式，DNA乙?；梢允辜毎藘戎旅艿娜旧|(zhì)變得松散從而促進(jìn)轉錄。這一研究成果發(fā)表于近日的Cell雜志上。
“我們體內的細胞共享相同的基因和DNA序列，不同之處僅在于這些基因如何表達，”Bose說(shuō)，“增強子和eRNA是這一過(guò)程的關(guān)鍵，我們的工作展示了eRNAs產(chǎn)生這些不同基因表達模式的新途徑。我們猜想eRNA是否能直接與CBP相互作用，這一猜想最終得到證實(shí)。”
RNA與CBP的HAT結構域結合刺激乙?；钚?/strong>
使用生化測定，研究人員發(fā)現CBP與RNA結合的區域在CBP的組蛋白乙酰轉移酶（HAT）結構域內，這一區域是CBP/P300的特有序列。通過(guò)結合到該區域，eRNA可以直接刺激CBP的乙?；钚?。
“癌癥生物學(xué)領(lǐng)域中對增強子和eRNA的興趣越來(lái)越強，因為缺陷型增強子可以引起太多或太少的蛋白質(zhì)產(chǎn)生，或者可以導致編碼區被關(guān)閉或開(kāi)啟，或者可以使蛋白質(zhì)生產(chǎn)時(shí)機紊亂。”Berger說(shuō)。了解更多關(guān)于增強子和eRNA的功能將對腫瘤學(xué)家產(chǎn)生幫助，因為最近的人類(lèi)腫瘤DNA測序顯示與癌癥和其他疾病相關(guān)的許多突變發(fā)生在基因組的增強子區域——而不是蛋白質(zhì)編碼區域。
“從根本上說(shuō)，這一研究十分重要，因為我們發(fā)現增強子RNA在整個(gè)基因組和指導蛋白質(zhì)生產(chǎn)的過(guò)程中扮演著(zhù)重要角色，”Berger說(shuō)，“我們在整個(gè)基因組中確定，增強子RNA是與CBP結合的最常見(jiàn)的RNA類(lèi)型，通過(guò)進(jìn)行這種相互作用，eRNA在調節CBP活性和基因表達中發(fā)揮關(guān)鍵作用。”
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