癌癥患者赴美“當小白鼠”的背后

　　三年前，骨科醫生李明磊感到左胸疼痛越來(lái)越重，他決定去做一次CT檢查。在發(fā)現肺部有一個(gè)4公分左右的結節以后，他給自己確診了——癌。

　　就在上周末，李明磊在美國波士頓的查爾斯河邊跑完了5公里，而兩年前，他是被妻子用輪椅推下飛機的。在被診斷為肺癌IV期以后，北京的醫生告訴他，他的生命也許只剩下半年時(shí)間了。

　　如今，李明磊定期來(lái)哈佛大學(xué)附屬的麻省總醫院治療癌癥。他病情的好轉也許并不能被稱(chēng)為醫學(xué)奇跡，而只是赴美國治療癌癥的眾多患者中普通的一個(gè)案例。當然，他也是足夠幸運的——EGFR19基因突變，讓他進(jìn)入了第三代靶向藥的臨床試驗，在試驗開(kāi)始的兩周以后，轉機就出現了。

　　位于北京的出國看病服務(wù)機構盛諾一家的市場(chǎng)調查結果顯示，中國每年赴美就醫的患者約有3000人，其中70%為腫瘤患者。在現有藥物有效的情況下，參加臨床試驗并非病人的首選。然而，一旦患者對抗腫瘤藥物產(chǎn)生抗藥性，美國的新藥臨床試驗很可能成為他們的最后一搏。

　　在美國著(zhù)名的MD安德森癌癥中心，每天有數百項臨床試驗在同時(shí)進(jìn)行，超過(guò)90%的腫瘤患者會(huì )主動(dòng)向醫生詢(xún)問(wèn)：“我是否可以參加新藥的臨床試驗？”如今，這里也不乏從中國轉診來(lái)求治的晚期腫瘤患者。

　　67%的治療方案被改變

　　38歲的李明磊在北京一家知名三甲醫院就診時(shí)，這里的醫生告訴他，他屬于“肺癌IV期，只能保守治療，沒(méi)有機會(huì )手術(shù)”。他知道，醫生給出的分期，意味著(zhù)他患的是有遠處轉移的晚期肺癌。這讓他陷入了絕望。在接下來(lái)兩個(gè)療程的化療中，李明磊的身體被化療藥物攻擊得虛弱不堪，最終他已經(jīng)無(wú)法自行翻身。

　　世界衛生組織（WHO）的報告指出，肺癌是世界最常見(jiàn)的惡性腫瘤，占癌癥死亡人數的19.4%。由于控煙不力等原因，肺癌也是中國惡性腫瘤死亡的首要原因。預計到2025年，中國的肺癌患者數量將達到100萬(wàn)，成為世界上肺癌人數最多的國家。

　　雖然肺癌在中國的5年存活率為16.1%，與美國的17%十分接近，但就癌癥治療的總體水平而言，中國癌癥發(fā)病率接近世界水平，而死亡率卻高于世界水平。數據顯示，美國癌癥患者5年存活率在60%至70%，而中國癌癥患者的5年存活率僅在30%左右。

　　活檢和基因檢測為李明磊找到了患癌的精確病因——EGFR19基因突變。他說(shuō)：“在國內，這種情況幾乎沒(méi)治。但在美國，當時(shí)已經(jīng)有了針對EGFR19基因突變的第二代特效藥阿法替尼，第三代藥物AZD9291的臨床試驗也已經(jīng)進(jìn)行到了第Ⅲ期。”于是，他決定去美國去“碰碰運氣”。

　　在經(jīng)過(guò)一系列非常專(zhuān)業(yè)的病歷資料準備以后，李明磊選定在全美綜合醫院名列前茅的麻省總醫院就診。按照預約時(shí)間赴美以后，到達波士頓的第二天他就前往醫院去見(jiàn)醫生。美國醫生一邊叫他“李醫生”，一邊起身與他握手。腫瘤科專(zhuān)家還為他約了一位胸外科醫生，共同討論治療方案。

　　與國內醫生的意見(jiàn)不同，美國醫生告訴李明磊，在靶向藥物治療見(jiàn)效后，剩下的原發(fā)病灶可以再行手術(shù)治療。

　　盛諾一家創(chuàng )始人兼董事長(cháng)蔡強告訴《中國新聞周刊》，在去美國就醫后，有67%的中國患者的治療方案被改變。原因之一是，美國的臨床醫學(xué)正在向“精準醫療”的方向發(fā)展，一個(gè)患者往往由多個(gè)學(xué)科的醫生共同診治，在這種理念下他們相信，“沒(méi)有任何兩個(gè)肺癌病人的治療方案是相同的”。

　　治療方案被改變的另一個(gè)原因則在于藥品的差異。“大量的癌癥患者到美國選擇了新的治療方案，因為我們最新的藥品是美國2011年上市的，美國2012年、2013年……一直到2016年的藥，我們都沒(méi)有。”

　　蔡強舉例說(shuō)，他們介紹過(guò)一個(gè)皮膚癌患者去美國看病，結果，美國的醫生發(fā)現，中國用的藥是美國30年前的。

　　實(shí)際上，中國醫生基于國內上市的藥品而給患者制定的治療方案并沒(méi)有錯誤，只是藥物不夠先進(jìn)。在新藥研發(fā)落后的情況下，中國醫生難為無(wú)米之炊。一位患者在美國取得了滿(mǎn)意的治療效果后這樣說(shuō)：“這就好像美國都在用iPhone6了，我們還在用iPhone3。當然，這只是一個(gè)不夠恰當的比喻，在手機方面，中國人是完全不甘落伍的。”

　　皮膚黑色素瘤患者張天銀在北京一家三甲醫院治療，他的主治醫生李陶建議，可以考慮去美國參加臨床試驗。剛剛參加完全美腫瘤學(xué)年會(huì )的李陶告訴《中國新聞周刊》：“當時(shí)我們知道，美國已經(jīng)有了專(zhuān)門(mén)針對黑色素瘤的新藥，正在做Ⅲ期臨床試驗，而且Ⅰ期、Ⅱ期試驗的結果顯示，療效非常好。但是，中國還沒(méi)有這方面的藥物和臨床試驗，對于有條件出國就醫的患者，我會(huì )建議他們去國外選擇最新的藥物治療。”

　　幸運的是，張天銀符合臨床試驗的入組條件，進(jìn)入試驗組后，他一直接受治療，如今已有六七年，他對效果很滿(mǎn)意?，F在，他不覺(jué)得自己是在接受試驗，而把這個(gè)過(guò)程當成一個(gè)完整的治療方案。

　　審批積壓1.7萬(wàn)件

　　中國新藥研發(fā)的落后已是不爭的事實(shí)。根據美國臨床試驗注冊中心的數據，截至2015年10月，全球共有201149項臨床試驗登記注冊，其中有48.53%在美國進(jìn)行，在中國開(kāi)展的藥物臨床試驗僅占9.75%。

　　以抗肺癌藥為例，美國已經(jīng)開(kāi)始了第IV代靶向藥物的臨床試驗，而中國還停留在第I代靶向藥上。這意味著(zhù)，一旦患者產(chǎn)生抗藥性，在中國治療的患者將沒(méi)有其他藥品可供選擇。

　　中國新藥審批的第一步是批準開(kāi)展臨床試驗。2007年發(fā)布的《藥品注冊管理辦法》對每個(gè)審批環(huán)節都做了時(shí)間限定，其中，新藥臨床試驗審批的時(shí)間不得超過(guò)90天，但實(shí)際上，來(lái)自國家食品藥品監督管理總局（以下簡(jiǎn)稱(chēng)食藥監局）的數據顯示，2014年，中國1.1類(lèi)新藥、3.1類(lèi)新藥及6類(lèi)新藥申報臨床試驗的平均審評時(shí)間為14個(gè)月、28個(gè)月和28個(gè)月。

　　而在美國，申報者向美國食品藥品監督管理局（以下簡(jiǎn)稱(chēng)FDA）提出新藥臨床試驗申請后，如果30天內沒(méi)有收到FDA作出暫停臨床研究的決定，便意味著(zhù)通過(guò)審批。

　　相對于美國“寬進(jìn)嚴出”的審批制度，中國剛好相反。申報者必須經(jīng)過(guò)國家和省級藥監管理部門(mén)的兩級審批，獲得批件后，才可以進(jìn)行臨床試驗。

　　中國臨床試驗對申請者的藥學(xué)研究資料要求更為詳細，所有材料要在Ⅰ期臨床試驗前提交，且在4個(gè)月內一次性補齊所有材料。但事實(shí)上，對于新藥的臨床試驗而言，許多研究數據難以在Ⅰ期臨床前提交。在美國，這些資料都可以隨著(zhù)研究計劃的開(kāi)展而逐步提交。

　　為了提高FDA的工作效率和藥品審評審批質(zhì)量，美國早在1992年頒布的《處方藥申報者付費法案》中便要求：新藥申報者可以向FDA交納一定的申請費、處方藥生產(chǎn)場(chǎng)地年費等，并要求FDA必須在限定的時(shí)間內，完成審評、審批工作。這項收入可以讓FDA聘請更多不同領(lǐng)域的專(zhuān)家和審評人員、更新信息技術(shù)設施，極大地縮短審批時(shí)間。

　　擁有9300多名雇員的FDA，是美國聯(lián)邦政府雇員最多的政府部門(mén)之一。但區別于美國的半商業(yè)化模式。公開(kāi)數據顯示，2014年，中國食藥監局機關(guān)行政編制為345人，其中稽查專(zhuān)員僅有10人。雖然食藥監局在受理藥品注冊申請時(shí)收取一定的費用，但這些費用全部上繳國庫，并不能用于優(yōu)化審評資源。

　　食藥監局發(fā)布的《2015年度藥品審評報告》顯示，雖然約120名藥審中心工作人員，完成了2015年9601件審評任務(wù)，但仍然有1.7萬(wàn)件積壓。

　　在人力不足的情況下，中國市場(chǎng)上的新藥、疫苗、醫療器械等都落后于歐美。譬如，第一支預防宮頸癌的HPV疫苗早在2006年就被FDA批準上市并進(jìn)入很多國家的市場(chǎng)，但由于該疫苗遲遲不能在中國獲批，有不少中國女性選擇出境在私立診所接種。直至今年7月18日，首支HPV疫苗才獲批在中國上市，而這一審批過(guò)程經(jīng)歷了近10年時(shí)間。

　　為了加速一些用于治療危重疾病的藥品審評，FDA設立了快速通道、優(yōu)先審評、加速審批、突破性療法等4條特別審批通道。蔡強介紹說(shuō)，這些特殊渠道“審批的速度要比常規快很多，有時(shí)候只需要三個(gè)月”。

　　2012年，美國第5次修訂《處方藥申報者付費法案》，強調改進(jìn)FDA的快速審批通道，包括培訓此類(lèi)藥物的審查人員，并且提出要優(yōu)先審查孤兒藥。第三代靶向藥AZD9291得以在2015年11月上市，便是有賴(lài)于快速審批通道。

　　中美臨床試驗差別大

　　2014年11月6日，李明磊服用了第一片二代靶向藥阿法替尼，這種藥當時(shí)已經(jīng)在美國上市一年，而國內還沒(méi)有引進(jìn)。李明磊清楚地記得，在服藥5周后，PET-CT顯示，脊柱和肋骨上的轉移病灶就消失了，肺部原發(fā)病灶也縮小了60%。

　　但不到一年，醫生就發(fā)現李明磊對阿法替尼產(chǎn)生了抗藥性，穿刺檢查顯示，他出現了耐藥基因突變。但這剛好符合了AZD9291臨床試驗的入組標準，當時(shí)試驗已經(jīng)進(jìn)行到第Ⅲ期。

　　李明磊從申請參加試驗到正式入組，僅用了一個(gè)月時(shí)間。申請前，醫生向他充分告知了藥物的風(fēng)險及可能產(chǎn)生的副作用，他毫不猶豫地簽署了授權同意書(shū)。

　　這份授權同意書(shū)，還需要經(jīng)過(guò)第三方倫理委員會(huì )審查通過(guò)。

　　在中國，倫理委員會(huì )依附于醫院，審查也流于形式。北京經(jīng)緯傳奇醫藥科技有限公司總經(jīng)理蔡緒柳告訴《中國新聞周刊》：“有時(shí)，醫生會(huì )特別強調免費用藥，卻不充分告知用藥風(fēng)險。”

　　作為這間第三方稽查公司的總監，蔡緒柳發(fā)現，有的醫院會(huì )將患者集中在一起，由一個(gè)醫生給幾十個(gè)患者講述試驗的風(fēng)險與利益，再讓患者決定是否在授權同意書(shū)上簽字。“這樣做可能會(huì )讓患者之間互相影響。”

　　在美國，臨床試驗用藥雖然是免費的，但患者的檢查費用會(huì )高于平常。因而，參與臨床試驗的患者往往會(huì )得到醫生更加細致的問(wèn)診，醫護人員愿意花更多的時(shí)間充分了解患者的依從性、配合度。醫生也會(huì )給患者留下緊急情況下的聯(lián)系方式，護士會(huì )時(shí)常給患者打電話(huà)，確保及時(shí)跟蹤患者的服藥情況、不良反應并協(xié)助患者填寫(xiě)試驗表格等。

　　但是，在中國，主導臨床試驗的大多是有資質(zhì)的三甲醫院的醫生，他們通常是主任醫師，是整個(gè)醫院里最忙的一群人。“其實(shí)，只要是研究者能夠充分參與進(jìn)來(lái)的臨床試驗，都會(huì )做得很不錯。但基本上，他們很少有時(shí)間參與。”蔡緒柳說(shuō)。

　　由于中國只有400多家可以進(jìn)行臨床試驗的醫療機構，其中主要是三甲醫院，而藥物研發(fā)和銷(xiāo)售都需要依靠醫院，這讓中國的藥企不敢得罪這些醫院和醫生。

　　與藥企在中國的弱勢地位不同，美國的臨床試驗大多由藥企主導。“因為美國任何一個(gè)醫生都可以參與到臨床試驗。”王常玉告訴《中國新聞周刊》，他曾經(jīng)在美國擔任輝瑞公司腫瘤免疫部的研發(fā)總監。

　　蔡緒柳說(shuō)：“中國很多臨床試驗的方案，都是依靠醫藥研發(fā)合同外包服務(wù)機構（簡(jiǎn)稱(chēng)CRO）和醫院共同設計，有的藥企還不如CRO專(zhuān)業(yè)。”一些藥企甚至會(huì )在與CRO的合同中注明：必須保證臨床試驗通過(guò)。

　　如今，王常玉在成都創(chuàng )辦了華免生物科技有限公司，他感到，信任是中美臨床試驗最大的差距。“美國講究信用，申報時(shí)唯一的審查就是看你申報的資料中，結論、推論有沒(méi)有錯誤，不會(huì )去質(zhì)疑你的試驗程序和結果。”

　　因為在美國，一旦確定試驗方案，十分細微的程序變動(dòng)都需要主動(dòng)向FDA報備，哪怕一個(gè)病人的輸液時(shí)間從1小時(shí)變?yōu)?小時(shí)。但中國醫生后補簽名、后補檢查記錄、甚至后補化驗單的現象并不少見(jiàn)。

　　王常玉甚至聽(tīng)說(shuō)，“藥企需要什么樣的數據，醫院就能給你什么樣的數據。”一位業(yè)內知情人士透露，一些臨床試驗為了確保藥物有效，會(huì )直接修改原始數據。有的醫院會(huì )將對照組和實(shí)驗組“掉個(gè)個(gè)兒”；還有研究者會(huì )直接修改病人病歷；也有的醫院會(huì )在患者參加臨床試驗前，將他的腫瘤大小“量大一點(diǎn)”，最終結果評估的時(shí)候再“量小一點(diǎn)”，藥物的療效便因此而“顯現”。