近日，中國科學(xué)院北京基因組研究所精準基因組醫學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗室研究員王前飛和美國邁阿密大學(xué)米勒醫學(xué)院教授楊逢春合作，揭示了Bohring-Opitz綜合征的胚系新生突變基因ASXL1在骨髓基質(zhì)多能祖細胞功能和骨骼發(fā)育維持中的關(guān)鍵作用，這一研究成果發(fā)表于StemCellReports雜志。

　　骨髓基質(zhì)多能祖細胞（BMSC）是具有自我更新和多譜系分化潛能的多能祖細胞。BMSC中骨生成和脂肪細胞生成的關(guān)系對于正常骨骼體內平衡非常關(guān)鍵，這些細胞的分化命運出現傾斜會(huì )導致人體發(fā)育異常。Bohring-Opitz綜合征（Bohring-Opitzsyndrome,BOS）是一種導致幼童死亡的異質(zhì)性遺傳病，其特征是嚴重的發(fā)育遲緩、上肢固定攣縮、姿勢異常、喂養困難、嚴重的智力障礙等。以往研究發(fā)現，BOS病人存在A(yíng)SXL1基因的胚系新生突變，導致ASXL1蛋白功能缺失。然而，作為轉錄激活/抑制關(guān)鍵調節蛋白TrxG和PcG的增強子，ASXL1基因突變引起BOS的細胞和分子機制仍不明確。

　　研究人員在A(yíng)sxl1靶向小鼠模型中發(fā)現，成骨細胞及其祖細胞的Asxl1基因完全敲除和條件性敲除導致嚴重的骨骼缺失和骨髓基質(zhì)多能祖細胞數目減少；Asxl1敲除后的骨髓基質(zhì)多能祖細胞展現出自我更新能力受損和分化傾向改變，分化為成骨細胞的潛力顯著(zhù)下降，偏向分化為脂肪細胞。轉錄組測序及其生物信息學(xué)分析表明，一些與細胞增殖、骨骼發(fā)育和形態(tài)發(fā)生相關(guān)的基因表達發(fā)生改變；而且，基因富集分析顯示干細胞自我更新的印記基因表達下調，表明Asxl1對調控骨髓基質(zhì)多能祖細胞的干性有作用。研究人員進(jìn)一步發(fā)現，Asxl1重新表達使干性基因NANOG和OCT4的表達正?；?，恢復了Asxl1敲除的骨髓基質(zhì)多能祖細胞的自我更新能力。

　　ASXL1基因的體細胞突變發(fā)生在髓系惡性疾病中，包括骨髓增生異常綜合征（myelodysplasticsyndrome）、慢性粒單核細胞白血?。╟hronicmyelomonocyticleukemia）和急性髓系白血?。╝cutemyeloidleukemia）。該研究揭示了ASXL1通過(guò)影響骨髓基質(zhì)多能祖細胞功能和骨骼發(fā)育在Bohring-Opitz綜合征發(fā)病中起重要作用，為代謝性骨骼疾病及癌癥的臨床治療提供了新的機遇。

　　該研究獲得了國家自然科學(xué)基金委和中科院國際合作局對外合作重點(diǎn)項目的資助。