RAS基因在30%以上的人類(lèi)癌癥中發(fā)生突變，而且代表著(zhù)藥物開(kāi)發(fā)者最為廣受歡迎的癌癥靶標之一。然而，由于RAS突變蛋白缺乏藥物結合的口袋，這一目標一直難以實(shí)現。在一項新的研究中，來(lái)自美國西奈山伊坎醫學(xué)院、斯克利普癌癥斯研究所、阿爾伯特-愛(ài)因斯坦醫學(xué)院和紐約結構生物學(xué)中心的研究人員鑒定出一種靶向這種重要的癌基因的新機制。相關(guān)研究結果發(fā)表在2016年4月21日那期Cell期刊上，論文標題為“ASmallMoleculeRAS-MimeticDisruptsRASAssociationwithEffectorProteinstoBlockSignaling”。論文通信作者是西奈山伊坎醫學(xué)院腫瘤學(xué)教授E.PremkumarReddy博士。

　　RAS基因（HRAS、KRAS和NRAS）突變經(jīng)常在很多最為常見(jiàn)和致命的腫瘤（包括胰腺癌、肺癌和結腸癌）中觀(guān)察到。盡管分子腫瘤學(xué)家在理解這些突變和它們對細胞信號轉導的影響方面取得重大進(jìn)展，但是在開(kāi)發(fā)系統性地靶向這些RAS癌基因的藥物方面幾乎沒(méi)有取得任何進(jìn)展。這種進(jìn)展的缺乏導致這個(gè)領(lǐng)域的很多人將RAS視為一種“無(wú)藥可靶向（undruggable，也譯作無(wú)藥可治的，無(wú)藥可用的）”的癌基因。

　　在這項研究中，研究人員鑒定出首個(gè)小分子能夠同時(shí)抑制RAS癌基因激活的不同信號通路。這個(gè)被稱(chēng)作rigosertib或ON01910.Na的小分子作為一種蛋白-蛋白相互作用抑制劑發(fā)揮作用，阻止RAS與將正常細胞變成癌細胞的信號蛋白（包括RAF和PI3K等）相結合。研究人員開(kāi)展結構學(xué)實(shí)驗，證實(shí)了rigosertib的這個(gè)作用機制，并且證實(shí)這種靶向作用機制有潛力用于治療幾種由RAS癌基因驅動(dòng)的癌癥。

　　Reddy博士說(shuō)，“這一發(fā)現是癌癥領(lǐng)域的一個(gè)重大突破。rigosertib的作用機制代表著(zhù)一種攻擊無(wú)藥可靶向的RAS癌基因的新策略。我們當前的重點(diǎn)是使用來(lái)自我們利用rigosertib開(kāi)展的研究中提供的信息，設計下一代小分子RAS靶向療法，而且激動(dòng)人心的是，我們最近鑒定出我們認為可改善rigosertib性質(zhì)的幾種化合物。”

　　在包括西奈山伊坎醫學(xué)院在內的幾個(gè)地方，這種候選藥物當前處于III期臨床試驗中用于治療骨髓增生異常綜合征（myelodysplasticsyndrome,MDS）。