作為固有免疫中重要的效應細胞，NK細胞具有強大的抗腫瘤功能，在腫瘤免疫治療方面具有良好的應用前景。

　　隨著(zhù)嵌合抗原受體（CAR）修飾的T細胞（CAR-T）技術(shù)的興起，NK細胞的CAR修飾潛力也受到了關(guān)注。CAR-NK的研發(fā)既傳承了經(jīng)典CAR-T研發(fā)的思路，也實(shí)現了諸多基于NK細胞生物特點(diǎn)的創(chuàng )新和發(fā)展。外周血NK細胞、NK細胞系和干細胞來(lái)源的NK細胞各具生物學(xué)特色，在CAR-NK研發(fā)中被廣泛使用。已有靶向多種血液腫瘤和實(shí)體瘤抗原的CAR-NK在體外實(shí)驗和動(dòng)物模型中取得顯著(zhù)效果。雖然在臨床暫未有數據支持CAR-NK的療效且仍存在一些瓶頸問(wèn)題需要攻克，但是CAR-NK有望在治療實(shí)體瘤、簡(jiǎn)化免疫治療等方面實(shí)現新的突破。

　　近年來(lái)，嵌合抗原受體（CAR）修飾的T細胞（CAR-T）在白血病研究中取得了重大突破，為血液腫瘤患者帶來(lái)了新的希望。但是伴隨著(zhù)對血液腫瘤顯著(zhù)療效的同時(shí)，CAR-T治療也存在著(zhù)一些問(wèn)題，比如脫靶效應、細胞因子風(fēng)暴、插入突變等，并且對實(shí)體瘤尚未取得顯著(zhù)療效。研發(fā)新的具有強大抗腫瘤作用的效應細胞具有重要的理論意義和臨床應用價(jià)值。NK細胞因其特殊的識別靶細胞的機制、短暫的生理周期、廣泛的腫瘤殺傷能力等優(yōu)勢，被視為同樣有潛力通過(guò)CAR修飾增強其抗腫瘤能力的效應細胞。

　　當識別腫瘤細胞之后，NK細胞通過(guò)釋放殺傷介質(zhì)穿孔素和顆粒酶使靶細胞凋亡、表達膜TNF家族分子誘導靶細胞凋亡和抗體依賴(lài)的細胞毒作用等多種途徑殺傷腫瘤細胞。但是由于腫瘤患者體內NK細胞數量、質(zhì)量的下降和腫瘤逃逸機制的存在，其在體內的抗腫瘤功能未能得到充分發(fā)揮。通過(guò)CAR修飾NK細胞有望增強其靶向殺傷腫瘤細胞的能力并研制出具有強大抗腫瘤作用的效應細胞。目前已有大量研究針對不同的腫瘤靶點(diǎn)設計出相應的CAR-NK，在實(shí)驗研究中取得的效果顯著(zhù)，并正在臨床研究中驗證其可行性。

　　CAR-NK的發(fā)展趨勢會(huì )是怎樣呢？

　　在免疫系統中NK細胞和殺傷性T細胞具有很多相似之處，其抗腫瘤能力以及臨床應用的潛力并不弱于T細胞，因此CAR在NK細胞上的應用在理論上是可行的，并也有足夠的臨床前研究支持這樣的方案。CAR-NK尚缺少臨床上的突破，一旦得到臨床數據的支持，其發(fā)展進(jìn)程很可能與CAR-T并駕齊驅。血液腫瘤在CAR-T中已經(jīng)獲得了突破，而實(shí)體瘤中的微環(huán)境遠比血液腫瘤更加復雜，逃逸機制更加多樣，靶點(diǎn)更加繁雜，研究者們更加希望CAR-NK能夠在實(shí)體瘤中突破研究的瓶頸，完成CAR-T未能完成的任務(wù)。CAR技術(shù)的前進(jìn)依賴(lài)著(zhù)深入的腫瘤發(fā)生、發(fā)展機制研究和強大的基因編輯技術(shù)，研究者們正在多個(gè)方面進(jìn)一步探索CAR-NK治療腫瘤的可能性。

　　靶點(diǎn)的發(fā)現和選擇

　　胞外結合域是CAR的核心部件，決定著(zhù)效應細胞的特異性。暫時(shí)未能發(fā)現一種絕對只在腫瘤細胞上表達的特異性抗原，任何一種會(huì )在正常細胞上表達的抗原都存在一定的安全隱患。腫瘤細胞往往并不單單只高表達一種腫瘤相關(guān)抗原，因此可以設計多種抗原受體復合的CAR結構，從而識別腫瘤相關(guān)抗原組合，提高殺傷的特異性或多能性。此外，由于腫瘤細胞基因的不穩定性，往往會(huì )出現靶標丟失的異形腫瘤細胞而逃逸CAR的識別。腫瘤細胞周?chē)幕|(zhì)細胞在腫瘤發(fā)生發(fā)展中起著(zhù)關(guān)鍵性的作用，且基因表達穩定，故有研究選擇這類(lèi)基質(zhì)細胞作為殺傷對象從而間接地對腫瘤產(chǎn)生影響，以應對腫瘤細胞基因的不穩定突變。

　　基于NK細胞的特點(diǎn)而深化NK細胞的改造

　　正常NK細胞表達的殺傷抑制性受體往往會(huì )被腫瘤細胞利用而發(fā)生各種逃逸現象。抑制性受體貧乏的NK-92細胞具有更加優(yōu)越的腫瘤殺傷能力，但是永生細胞株存在潛在的安全隱患。因此設想是否可以改造原代NK細胞，刪除或者減少抑制性受體而免受腫瘤細胞的干擾。

　　研發(fā)具有記憶性的CAR-NK發(fā)揮其免疫監視作用

　　將NK細胞改造成具有免疫記憶功能的效應細胞，其抗腫瘤效應可能會(huì )更持久?？梢酝ㄟ^(guò)設計創(chuàng )造能夠在體內持久穩定存在并對特定腫瘤細胞具有記憶性的CAR-NK細胞，遏制惡性腫瘤的復發(fā)。

　　CAR-NK使免疫細胞治療標準化、簡(jiǎn)易化

　　CAR-T治療一般以自身T細胞為基礎，經(jīng)過(guò)基因改造擴增之后成為可以應用的效應細胞，從獲得患者T細胞到最終得到治療所需數量的CAR-T細胞之間涉及到很多技術(shù)步驟，人力、物力消耗巨大且周期較長(cháng)。但是使用CAR-NK，尤其是NK-92等易擴增易改造的異體效應細胞，能夠增強治療的通用性和簡(jiǎn)易性，同時(shí)可以彌補晚期腫瘤患者自身免疫細胞弱化的缺點(diǎn)。根據腫瘤的類(lèi)型直接擴增相關(guān)靶點(diǎn)的CAR-NK，快速投入治療，能夠大大縮減治療周期和治療成本，有望改變傳統免疫治療繁雜的模式，使其成為藥品一樣現成的易得治療方式，即“off-the-shelf”的概念。

　　總之，NK細胞優(yōu)秀的抗腫瘤血統，極有可能在CAR修飾武裝下為腫瘤治療帶來(lái)新的突破。