FDA批準了艾伯維和羅氏旗下基因泰克的Bcl-2抑制劑Venetoclax（商品名Venclexta），用于一種叫做p17缺失型CLL的二線(xiàn)療法。這類(lèi)病人通常預后較差，沒(méi)有什么治療選擇。在一個(gè)107人參與的二期臨床中，80%復發(fā)p17缺失型CLL病人對Venetoclax應答，其中85%病人應答維持至少一年。Venetoclax是第一個(gè)真正意義上的蛋白-蛋白相互作用（PPI）抑制劑，也是第一個(gè)誘導細胞死亡（apoptosis）藥物，所以在科學(xué)上是個(gè)重要進(jìn)展。Venetoclax目前正在多種血液癌癥的臨床試驗中。
一位資深藥學(xué)科普作家正在寫(xiě)一篇關(guān)于Bcl-2的故事，所以我就不在這班門(mén)弄斧了。我主要從藥物化學(xué)的角度解讀一下Venetoclax上市的意義。
生物過(guò)程的調控涉及很多蛋白之間的相互作用，但藥物化學(xué)上的PPI有特定的含義。阻斷蛋白荷爾蒙和受體相互作用的藥物早就存在，這類(lèi)藥物雖然比神經(jīng)遞質(zhì)受體拮抗劑/激動(dòng)劑略難，但完全在傳統藥物化學(xué)的能力范圍內。PPI指兩個(gè)沒(méi)有傳統結合口袋的蛋白或一個(gè)這樣蛋白與一個(gè)多肽之間的相互作用。PPI結合腔和傳統的受體或酶比面積更大但更淺，所以要求配體比傳統藥物分子更大。但當藥物分子達到一定規模時(shí)，這些分子的吸收、過(guò)膜、脫靶副作用都會(huì )出現問(wèn)題，所以成藥性顯著(zhù)下降，尤其是作為口服藥物。
Lipinski著(zhù)名的五規則就是講的這個(gè)現象。在Venetoclax之前可能最接近PPI的藥物應該是抗生素萬(wàn)古霉素。這個(gè)藥物和細胞壁的一段末端二肽D-ala-D-ala結合，從而終止細胞壁合成。但萬(wàn)古霉素是個(gè)針對侵入細菌的注射藥物。
有趣的是Venetoclax的研發(fā)歷程大概開(kāi)始于五規則提出的時(shí)候。PPI因為結合腔與傳統靶點(diǎn)區別很大，所以傳統的HTS幾乎找不到苗頭化合物（hits）。一是因為化合物庫分子不夠大，不能很有效地結合這類(lèi)蛋白。二是針對傳統靶點(diǎn)的化合物也沒(méi)有PPI要求的結構特征。PPI雖然沒(méi)有較深的結合口袋，但多有一些所謂熱點(diǎn)（hotspot）。甘氨酸掃描實(shí)驗表明多數熱點(diǎn)是由芳香氨基酸如色氨酸、酪氨酸和堿性氨基酸如精氨酸組成，所以PPI配體幾乎都含有吲哚，多數含有一個(gè)羧基。
由于HTS基本找不到hits，用更靈敏的生物物理篩選方法如TSA、BiaCore、ITC等篩選能和熱點(diǎn)結合的片段化合物庫是PPI先導物的主流發(fā)現方法。但把這些片段分子優(yōu)化成藥物分子幾乎必須有晶體結構的輔助，否則消耗太多合成資源，也太耗時(shí)。PPI結合腔雖然又大又淺，不利于傳統先導物優(yōu)化，但特別適用于基于片段的優(yōu)化模式（FBDD）。這主要是因為PPI配體結構不需太復雜，如同多肽，只要一段一段組裝起來(lái)即可，這基本是FBDD的運行模式。事實(shí)上多肽配體本身也是PPI的一個(gè)主要方向，尤其是較穩定的訂合多肽（stapledpeptides）有較大潛力。
用于體外測量人體新鮮毛細血管全血樣本中的葡萄糖濃度，適用于糖尿病患者在家中進(jìn)行血糖監測，也可輔助臨床醫護人員監測患者糖尿病控制的效果。
健客價(jià)： ￥590清熱化結，消腫止痛，調和氣血，養肝益腎，抑制病毒，增強免疫力。用于急慢性乙型肝炎，肝功能不正常者亦適用。對改善氣滯血瘀，肝腎不足證引起的食欲不振，厭油口苦，脅肋脹痛，脘腹脹滿(mǎn)，倦怠乏力，急躁易怒，小便赤黃等癥亦有效。
健客價(jià)： ￥85適用于敏感菌（不產(chǎn)β內酰胺酶菌株）所致的各種感染。
健客價(jià)： ￥4.5補腎填精。用于氣陰兩虛所致久病體虛，頭暈目眩等癥。
健客價(jià)： ￥22補腎填精。用于氣陰兩虛所致久病體虛，頭暈目眩等癥。
健客價(jià)： ￥38扶正固本，滋陰壯陽(yáng)，解毒散結。用于陰陽(yáng)兩虛所致的神疲乏力，頭暈耳鳴，健忘失眠，腰膝酸痛，陽(yáng)痿早泄，夜尿頻多及癌癥放療、化療的的輔助治療。
健客價(jià)： ￥25清熱解毒、活血化瘀、軟堅散結。用于由氣血瘀滯、熱毒內阻而致的中晚期肺癌、胃癌患者。
健客價(jià)： ￥631、預防和治療同種異體器官移植或骨髓移植的排斥反應或移植物抗宿主反應。2、經(jīng)其他免疫抑制劑治療無(wú)效的狼瘡腎炎、難治性腎病綜合征等自身免疫性疾病。（腎炎種類(lèi)很多，根據最初發(fā)病原因可分為原發(fā)性腎小球腎炎與繼發(fā)性腎小球腎炎。按照時(shí)間來(lái)劃分，則分為急性腎炎與慢性腎炎，又稱(chēng)為慢性腎小球腎炎。急性腎炎、慢性腎炎、腎病綜合癥、腎炎等是原發(fā)性腎炎；紫癜性腎炎、狼瘡性腎炎、糖尿病腎病、高血壓腎病等稱(chēng)為繼發(fā)性腎炎。）
健客價(jià)： ￥579健脾、益氣。用于體倦乏力，食少便溏。
健客價(jià)： ￥9.5補脾胃，益肺氣。用于脾胃虛弱，食少便溏，氣短咳嗽，肢倦乏力。
健客價(jià)： ￥13健脾、益氣。用于體倦乏力，食少便溏。
健客價(jià)： ￥21補脾胃，益肺氣。用于脾胃虛弱，食少便溏，氣短咳嗽，肢倦乏力。
健客價(jià)： ￥7.9健脾補腎，化瘀解毒。適用于脾腎兩虛，血瘀蘊毒型腫瘤患者放、化療前后，可以改善精神倦怠，乏力懶言，形體消瘦等癥狀。
健客價(jià)： ￥260健脾、益氣。用于體倦乏力，食少便溏。
健客價(jià)： ￥25用于治療骨關(guān)節炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎和強直性脊椎炎等引起的疼痛和炎癥的癥狀治療。
健客價(jià)： ￥24用于治療骨關(guān)節炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎和強直性脊椎炎等引起的疼痛和炎癥的癥狀治療，能促進(jìn)關(guān)節軟骨再生修復。還可用于治療慢性多發(fā)性關(guān)節炎，手術(shù)后痛，外傷后疼痛，頸肩痛、腰腿痛，頭痛、偏頭痛、扭傷、勞損等。
健客價(jià)： ￥12扶正固本，滋陰壯陽(yáng)，解毒散結。用于陰陽(yáng)兩虛所致的神疲乏力，頭暈耳鳴，健忘失眠，腰膝酸痛，陽(yáng)痿早泄，夜尿頻多及癌癥放療、化療的的輔助治療。
健客價(jià)： ￥88補脾健胃，利濕止瀉。用于脾胃虛弱，飲食不消，或瀉或吐，形瘦色萎，神疲乏力。
健客價(jià)： ￥20補脾健胃，利濕止瀉。用于脾胃虛弱，飲食不消，或瀉或吐，形瘦色萎，神疲乏力。
健客價(jià)： ￥37健脾，益氣。用于體倦乏力，食少便溏。
健客價(jià)： ￥251、預防和治療同種異體器官移植或骨髓移植的排斥反應或移植物抗宿主反應。2、經(jīng)其他免疫抑制劑治療無(wú)效的狼瘡腎炎、難治性腎病綜合征等自身免疫性疾病。（腎炎種類(lèi)很多，根據最初發(fā)病原因可分為原發(fā)性腎小球腎炎與繼發(fā)性腎小球腎炎。按照時(shí)間來(lái)劃分，則分為急性腎炎與慢性腎炎，又稱(chēng)為慢性腎小球腎炎。急性腎炎、慢性腎炎、腎病綜合癥、腎炎等是原發(fā)性腎炎；紫癜性腎炎、狼瘡性腎炎、糖尿病腎病、高血壓腎病等稱(chēng)為繼發(fā)性腎炎。）
健客價(jià)： ￥145補脾胃，益肺氣。用于脾胃虛弱，食少便溏，氣短咳嗽，肢倦乏力。
健客價(jià)： ￥9補脾胃，益肺氣。用于脾胃虛弱，食少便溏，氣短咳嗽，肢倦乏力。
健客價(jià)： ￥35
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