多囊卵巢綜合征是育齡婦女發(fā)病率較高（5％～10%）的內分泌紊亂性疾病。日前，中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院生殖健康研究室主任張鍵課題組發(fā)表了最新研究成果：CMKLR1（脂肪因子chemerin的受體）的缺失可以改善因高雄激素誘導引起多囊卵巢綜合征的癥狀。

　　治療的藥物

　　臨床上通常將育齡婦女的血清中雄激素升高及卵巢呈現多囊不排卵作為多囊卵巢綜合征的診斷指標。

　　張鍵告訴《中國科學(xué)報》記者，多囊卵巢綜合征影響女性懷孕主要有兩方面：第一，女性患了多囊卵巢后，多個(gè)卵子會(huì )同時(shí)發(fā)育，可是到了排卵期的時(shí)候卻沒(méi)有一個(gè)成熟的卵子排出，因此，多囊卵巢會(huì )導致不孕，也是患者月經(jīng)周期長(cháng)的一個(gè)重要原因；第二，卵巢外層的白膜厚而致密，卵子發(fā)育成熟后，不能及時(shí)沖破厚而致密的白膜，一部分最終排卵，但已經(jīng)超過(guò)了15天，排出的是過(guò)熟卵子，此時(shí)卵子質(zhì)量低下，不利于懷孕。

　　“多囊卵巢綜合征治療的目的是建立正常的月經(jīng)周期，恢復生育能力，同時(shí)消除多毛和痤瘡的癥狀。”張鍵介紹，目前主要的治療方法包括：藥物治療和手術(shù)治療，其中藥物治療所采用的藥物大多為促排卵的激素類(lèi)藥物，這些藥物主要的作用方面是利用持續的激素刺激調理正常的月經(jīng)周期，或者用藥物刺激卵泡排卵，幫助病人助孕。

　　比如，醫生利用達英-35治療部分多囊卵巢患者。達英-35在臨床是一種口服的避孕藥，能夠給年輕的婦女提供有效的生育控制。張鍵指出，達英-35主要還有兩個(gè)成分，炔雌醇和醋酸環(huán)丙孕酮。炔雌醇是一種類(lèi)雌激素，醋酸環(huán)丙孕酮具有抵抗雄激素的功能。醋酸環(huán)丙孕酮可以直接結合在雄激素的受體上，阻止雄激素與其受體的結合，最終阻止雄激素的信號功能。

　　因為達英-35抵抗雄激素的功能，所以也作為針對年輕婦女治療多囊卵巢的藥物。實(shí)際上，達英-35只適用于雄激素引起的肌膚狀況，比如多毛癥、嚴重的痤瘡等等。任何藥物都或多或少具有一些副作用，達英-35引起的副作用是部分服用者會(huì )有乳房疼痛、壓痛或者腫脹，頭暈或者頭疼、惡心、嘔吐、異常疲倦或者虛弱等現象。

　　“目前，還沒(méi)有一種安全、有效的方法適用于所有的臨床多囊病人。”張鍵說(shuō)，“因此，對于科學(xué)家來(lái)說(shuō)，深入研究多囊卵巢綜合征的發(fā)病機理，并找到合適的藥物作用靶點(diǎn)，將為廣大的多囊患者帶來(lái)福音。”

　　脂肪的靈感

　　近年來(lái)，張鍵帶領(lǐng)的生殖健康研究室團隊一直致力于內分泌代謝與生殖健康的研究，尤其關(guān)注肥胖對于生殖的影響。

　　多囊卵巢綜合征是一種比較復雜的內分泌和代謝疾病，在臨床上有一大群病人表現出肥胖的癥狀，而這些病人在減肥后，多囊卵巢的癥狀將會(huì )得到明顯的改善。

　　脂肪組織是人體內最大的內分泌組織，可以分泌很多脂肪因子，對人體的內分泌有著(zhù)重要的調控作用。來(lái)自臨床病人的數據也顯示，患有多囊卵巢綜合征的病人血清中的脂肪因子chemerin水平急劇上升，經(jīng)過(guò)治療后的病人，血液中chemerin會(huì )下降到正常水平。

　　張鍵表示：“我們團隊的一些研究數據顯示，chemerin可以抑制大鼠小鼠睪酮的合成與分泌，通過(guò)多囊卵巢病人的臨床表征和我們的前期數據，我們提出假設：chemerin對于多囊卵巢綜合征的發(fā)生和發(fā)展可能具有一定的作用。”

　　迄今，科研人員已證明chemerin有三個(gè)受體發(fā)揮生理功能，包括CMKLR1、CCRL2和GPR1。每個(gè)受體表達與分布以及介導的功能都不相同。CMKLR1是脂肪因子chemerin的一個(gè)受體，在卵巢的顆粒細胞和膜細胞上都有特異性的表達，這兩種細胞是體內合成性激素的重要來(lái)源。

　　因此，張鍵團隊在實(shí)驗過(guò)程中利用CMKLR1基因敲除小鼠，用高雄激素（雙氫睪酮，DHT）緩釋藥物的誘導90天，建立了小鼠的多囊卵巢綜合征的模型。這種高雄激素緩釋藥物誘導的小鼠模型是一種臨床上病人表征比較相近的動(dòng)物模型，誘導后的動(dòng)物表現出卵巢多囊和代謝紊亂的癥狀。

　　在經(jīng)過(guò)長(cháng)達90天的DHT誘導后，野生型小鼠表現出卵巢多囊的癥狀，卵巢激素合成酶、雌孕激素和BMP信號通路都發(fā)生了顯著(zhù)性改變。而在CMKLR1敲除小鼠中，DHT的刺激引起的卵巢多囊的癥狀，激素合成酶、雌孕激素以及BMP信號通路的表達都被顯著(zhù)改善。

　　通過(guò)這些體內和體外的研究，張鍵團隊揭示了CMKLR1、BMP4對高雄激素DHT誘導的小鼠卵巢功能的調控機理，也為在臨床治療中將CMKLR1作為多囊卵巢綜合征的治療靶點(diǎn)提供了理論依據。

　　靶點(diǎn)的發(fā)現

　　張鍵團隊的研究發(fā)現，CMKLR1基因的缺失能夠改善有高雄激素誘導的多囊卵巢的癥狀，這種改善作用是通過(guò)BMP4信號通路街道的，“同時(shí)也提示我們CMKLR1可能是治療多囊卵巢綜合征的一個(gè)重要靶點(diǎn)。”張鍵說(shuō)。

　　確定了CMKLR1作為改善高雄激素誘導的多囊卵巢的癥狀的靶點(diǎn)之后，張鍵團隊將深入研究CMKLR1拮抗劑或抗體或小RNA對多囊卵巢的預防和治療作用，以及劑量和用藥方式等，為進(jìn)一步開(kāi)發(fā)藥物作鋪墊。

　　“與此同時(shí)，chemerin還有另外兩個(gè)重要的受體：CCRL2和GPR1。”張鍵表示，“我們將開(kāi)展其他兩個(gè)受體在多囊卵巢中的作用機制研究，闡明chemerin及其幾個(gè)受體在多囊卵巢甚至其他疾病中的機理。”

　　她感嘆道：“臨床應用固然重要，但是基礎、機理和靶點(diǎn)的深入研究，還是重中之重，一旦發(fā)現針對某種疾病的靶點(diǎn)，接下來(lái)各種診斷試劑、藥物開(kāi)發(fā)的研究與探索將應運而生。”