艱難桿菌感染已經(jīng)迅速成為醫院和長(cháng)期護理機構的重要問(wèn)題。這種細菌感染會(huì )導致腹瀉和危及生命的結腸嚴重，因為它可以產(chǎn)生能殺死腸道內皮細胞的毒素。

　　雖然天然毒素抑制劑InsP6在試管試驗中效果很好，但是口服的效果并不好。傳統的優(yōu)化InsP6的方法迄今還未成功，但是貝勒醫學(xué)院的研究人員已經(jīng)發(fā)現改變InsP6中的一個(gè)原子就可以增強26倍中和毒素的能力。這個(gè)結果已經(jīng)發(fā)表在《科學(xué)進(jìn)步》雜志上。

　　病理與免疫學(xué)、兒科學(xué)副教授，德州兒童微生物研究中心Savidge實(shí)驗室的主管TorSavidge博士是本研究的第一作者，他說(shuō)，毒素TcdA和TcdB是能迅速殺死細胞的大分子，就像向細胞中投遞了一枚彈頭。毒素與細胞結合，細胞用一層名為核內體的膜將其包裹內化。并非所有毒素都會(huì )逃出膜來(lái)殺死細胞，只有一小彈頭會(huì )伸出頭來(lái)，毒素的另一部分感受到彈頭已經(jīng)出去，就會(huì )把膜破裂開(kāi)。彈頭就會(huì )被釋放出來(lái)，干擾細胞的基本功能，殺死細胞。

　　為了中和毒素，研究人員把細胞感受彈頭進(jìn)入細胞的部分作為靶點(diǎn)，這部分名為別構調節物。我們曾嘗試在毒素與細胞結合并進(jìn)入細胞之前，就讓它“以為”彈頭已經(jīng)準備好被釋放了，從而使彈頭提前釋放。當彈頭被釋放在細胞外時(shí)，它就會(huì )被中和。InsP6是毒素的天然抑制劑，它的工作原理就是這樣的，但是效率不高。

　　要找到可以與別構調節物結合并引發(fā)彈頭提前釋放的分子，需要分析并測試大型數據庫中近50萬(wàn)個(gè)分子。Savidge實(shí)驗室的成員之一NumanOezguen利用虛擬藥物篩選技術(shù)對數據庫進(jìn)行篩選來(lái)鑒別最有可能與別構調節物結合的候選分子。他的篩選策略之一是，建立分子的3D模型，將它們置于大型屏幕上，用3D研究確定分子間最可能的作用方式。對虛擬分析結果顯示可以與別構調節物結合的分子以后就會(huì )在實(shí)驗室中進(jìn)行測試。

　　Savidge稱(chēng)，我們發(fā)現別構機制是非常復雜的，你可以找出一些可以結合的分子，然后你認為這可能就是一個(gè)很好的候選分子，但事實(shí)并非如此，雖然它可以結合，但是卻不能引發(fā)彈頭的提前釋放。

　　這些挑戰并沒(méi)有打擊研究人員的積極性，反而促使他們更好地理解什么因素會(huì )使細胞間的相互作用更強或更弱。研究人員對大量分子的綜合分析使他們更深刻地理解了水是如何影響分子間的相互作用的，尤其是氫鍵中涉及的水分子，氫鍵是分子間鍵合的最重要的方式?？茖W(xué)家們此前從來(lái)沒(méi)有這樣認識水與氫鍵的作用。

　　Savidge說(shuō)，當你把水考慮進(jìn)來(lái)，你就要知道水分子可以形成氫鍵，氫鍵可能會(huì )參與其他分子間氫鍵的競爭或干擾其他氫鍵的形成，如C.difficile毒素與它們的抑制劑之間的氫鍵，這兩者在腸道里的水中進(jìn)行相互作用。

　　Oezguen表示我們在認識到水的作用之前，主導思想是要加強分子間的相互作用，藥物形成氫鍵的能力越強越好。結果并非如此。很多時(shí)候，藥物可以形成很強的氫鍵，缺與靶點(diǎn)結合很差。

　　研究人員發(fā)現，為了加強藥物與靶點(diǎn)間的相互作用，氫鍵的兩端，藥物一端和靶點(diǎn)一端都應該具有要么都很強，要么都很弱的氫鍵形成能力。另一方面，一個(gè)強-弱氫鍵組合會(huì )減少藥物與靶點(diǎn)間的總體鍵合率，有些情況下會(huì )降低300萬(wàn)倍鍵和率。研究人員認為，鍵和率降低是由水分子與藥物及其靶點(diǎn)形成氫鍵導致的，從而會(huì )阻止藥物與靶點(diǎn)形成氫鍵。

　　得知了這些信息，研究人員繼續對抑制劑InsP6進(jìn)行結構修飾，來(lái)改善其與C.difficile毒素的氫鍵結合能力。其中一個(gè)修飾只改變了InsP6中的一個(gè)原子，就可以加強26倍InsP6與別構調節物的鍵合能力。這些發(fā)現已經(jīng)形成了一篇文章去年發(fā)表在《自然》雜志上，文章探索了水的相互作用在酶的催化能力起源中的作用。課題組正計劃將這些新概念應用到精確的療法設計中。

　　其他對本工作有貢獻的人有，贛南師范學(xué)院的陳德良貢獻了氫鍵配對原則的概念和理論證據；貝勒的PetriUrvil進(jìn)行了試驗研究；Echelon生物科學(xué)公司的ColinFerguson合成更有效的抑制劑；德州大學(xué)醫學(xué)分校的SaraDann進(jìn)行了動(dòng)物實(shí)驗。