白色碎冰上的豬肺，看上去和屠宰場(chǎng)豬肺沒(méi)有兩樣，不過(guò)這不是普通的豬肺，而是將用于移植給狒狒研究用的豬肺，這是巴爾的摩馬里蘭大學(xué)醫學(xué)院外科醫生6小時(shí)前從造價(jià)高昂的豬身上摘取的豬肺。如果運氣不錯，這個(gè)豬肺將能在6歲的狒狒胸腔內繼續存活。

　　助理將豬肺拿給LarsBurdorf，他正和手術(shù)助手們給狒狒進(jìn)行豬肺器官移植手術(shù)。經(jīng)過(guò)5小時(shí)氣管和血管縫合等繁瑣過(guò)程，這個(gè)耗資5萬(wàn)美元的操作只能給研究增加一個(gè)樣本數。這一大型研究項目是10多個(gè)實(shí)驗室幾十個(gè)免疫學(xué)家的集團研究，研究目的利用免疫學(xué)和基因工程技術(shù)解決人類(lèi)器官來(lái)源的問(wèn)題，簡(jiǎn)單說(shuō)就是用豬器官代替人類(lèi)器官來(lái)挽救人類(lèi)生命。這次研究如果成功，將是研究往最后成功前進(jìn)了一大步，說(shuō)明將豬器官能在狒狒體內存活。

　　馬里蘭實(shí)驗室負責人羅賓·皮爾森負責將50個(gè)豬器官移植給狒狒，測試靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物對不同組合的轉基因豬和抗免疫排斥藥物的反應。雖然進(jìn)行了大量嘗試，但至今沒(méi)有一個(gè)器官受體靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物生存超過(guò)幾天，免疫系統的復雜性和由豬病毒感染的可能性是可怕的，讓許多大公司知難而退。

　　這種困難現在開(kāi)始有了曙光，主要是得益于免疫抑制藥物和基因組編輯新技術(shù)如CRISPR/Cas9的快速發(fā)展。這些技術(shù)讓科學(xué)家能方便快捷地編輯豬的基因，把那些會(huì )導致排斥和感染的基因滅活，這在過(guò)去是很難實(shí)現的。波士頓eGenesis公司2015年10月宣布已經(jīng)成功對豬的62個(gè)基因進(jìn)行一次性批量編輯。

　　一些科學(xué)家預測，幾年后將會(huì )有人類(lèi)接受基因修改后豬實(shí)體器官的臨床試驗。馬里蘭UnitedTherapeutics生物技術(shù)公司在轉基因豬肺人類(lèi)移植方面投入1億美元，這是該領(lǐng)域近10多年內最大規模的產(chǎn)業(yè)化投入，該公司計劃2020年前開(kāi)始臨床試驗。但是許多科學(xué)家認為這不太現實(shí)，監管機構也很難被說(shuō)服同意開(kāi)展這種高風(fēng)險的試驗。

　　悉尼大學(xué)韋斯特米德醫院外科醫生JeremyChapman說(shuō)，從科學(xué)角度看他們已經(jīng)接近成功，但是這一領(lǐng)域顯然需要面對各種各樣的問(wèn)題，跨種器官移植領(lǐng)域的現實(shí)是，每克服一個(gè)障礙，總會(huì )有更大的障礙等在哪兒。

　　至少1960年代就已經(jīng)有人開(kāi)始跨種器官移植的臨床應用嘗試，是將狒狒和黑猩猩的腎臟移植給人類(lèi)患者。這次嘗試不那么成功，患者幾個(gè)月內都死亡了，主要死因是患者免疫系統對移植器官的攻擊和排斥反應。主要貢獻是建立起來(lái)跨種器官移植的概念，是挽救成千上萬(wàn)等待供體器官患者生命的一個(gè)希望。

　　1993年，匹茲堡大學(xué)北美器官移植中心DavidCooper和同事發(fā)現，在移植以后幾分鐘內，人類(lèi)免疫系統會(huì )啟動(dòng)免疫排斥反應，針對的攻擊對象是單個(gè)豬抗原，這種抗原是一種在細胞表面的糖α-1,3-半乳糖或α-gal，這是器官排斥反應的啟動(dòng)因素。α-1，3-半乳糖苷轉移酶是產(chǎn)生這種糖必須的酶，理論上抑制這種酶或敲除這種酶的基因就可以避免排斥反應。

　　這一發(fā)現和其它器官移植領(lǐng)域的進(jìn)展讓跨種器官移植看起來(lái)很容易實(shí)現，吸引了一些大型醫藥公司的興趣。1996年瑞士諾華制藥開(kāi)始在跨種器官移植領(lǐng)域投入重資，GeoffreyMacKay當時(shí)是該公司這一方向的移植和免疫學(xué)負責人。MacKay說(shuō)諾華當時(shí)不僅是希望解決器官短缺問(wèn)題，而且希望通過(guò)轉基因解決一些免疫排斥問(wèn)題。MacKay現在是eGenesis臨時(shí)首席執行官。諾華開(kāi)始計劃在異種器官移植方面投入100萬(wàn)美元，包括科學(xué)研究和全球無(wú)菌飼養豬的設施。其它一些公司包括Genzyme和PPLTherapeutics的投入規模都比較小，FDA也開(kāi)始制定相關(guān)指南和標準。

　　但免疫系統顯然不是那么簡(jiǎn)單，即使用藥物抑制α-gal的產(chǎn)生，接受豬器官移植的狒狒仍然只存活幾周。另一個(gè)問(wèn)題是感染。即使保持供體豬完全無(wú)菌，豬基因組上散布著(zhù)許多休眠內源性逆轉錄病毒，研究者擔心這些病毒轉入人體后會(huì )被激活對人體造成損害。這一難關(guān)對這一領(lǐng)域產(chǎn)生了打擊，2000年代早期，諾華停止了該公司的異種器官移植項目，解散了研究團隊。

　　異種器官移植在接下來(lái)的十年一直沒(méi)有很突出進(jìn)展。一些研究小組和企業(yè)嘗試豬組織移植，相比使用固體器官，組織移植免疫反應不是那么嚴重，因此是比較容易成功的計劃。今年4月，中國監管機構批準使用豬眼角膜移植。豬胰島細胞移植研究項目也正在開(kāi)展。

　　第一個(gè)商用胰島素細胞可能來(lái)自新西蘭一家生物技術(shù)公司，該公司開(kāi)發(fā)了一種活細胞技術(shù)(LCT)，是用一種凝膠狀“露珠”將豬的胰島細胞封裝起來(lái)，以避免人體免疫系統的攻擊和排斥。產(chǎn)品稱(chēng)為DIABECELL，目前已在幾個(gè)國家進(jìn)行后期臨床試驗?；颊咧踩爰毎蠹毎婊畛^(guò)九年，期間沒(méi)有發(fā)生免疫排斥或感染。

　　2003年，Revivicor公司創(chuàng )始人Ayares和他的同事創(chuàng )造了第一個(gè)刪除α-gal的克隆轉基因豬。美國外科醫生Mohiuddin和同事將敲除α-gal基因的豬心臟移植到狒狒體內。這些修改大大延長(cháng)了器官在狒狒體內的生存時(shí)間。雖然移植心臟在功能上并沒(méi)有完全取代狒狒的心臟，但狒狒的生存期延長(cháng)到兩年半。但是這種轉基因豬，通常需要幾代育種來(lái)去除豬的一個(gè)特定的基因。第一個(gè)α-gal-knockout豬花了整整三年，現在從頭開(kāi)始造出一個(gè)轉基因豬只需要150天?；蚓庉嬌踔量梢悦獬庖咭种苿┑氖褂?，利用基因編輯技術(shù)編輯相關(guān)免疫的基因，那就無(wú)需使用免疫抑制藥物了。

　　基因編輯的進(jìn)步讓投資者對器官移植研究充滿(mǎn)信心。2011年，UnitedTherapeutics公司以約800萬(wàn)美元的價(jià)格收購Revivicor公司,宣布啟動(dòng)為期十年基因編輯豬肺的臨床試驗的雄心勃勃的計劃。

　　LCT技術(shù)封存胰島細胞的成功，許多人希望胰島細胞將成為第一個(gè)基因編輯的組織進(jìn)入臨床試驗，為更加困難的器官移植研究鋪路。

　　2014年，UnitedTherapeutics公司與一家生物技術(shù)公司合作成立了一個(gè)5000萬(wàn)美元的合成基因組學(xué)(SGI)項目，SGI不是簡(jiǎn)單地敲除抗原基因,SGI是結合組織工程學(xué)，以特別的方式回避免疫排斥，如以豬細胞產(chǎn)生的表面受體作為分子海綿，吸收會(huì )攻擊器官的人類(lèi)免疫信號分子。

　　該公司在胚胎上改變細胞表面抗原的20多個(gè)基因，并將胚胎植入母豬體內。該公司還用CRISPR滅活在豬腎臟細胞中的62個(gè)豬內源性逆轉錄病毒基因。研究人員已經(jīng)將進(jìn)行基因編輯后的細胞核轉入豬胚胎。即使可以保證不被內源性逆轉錄酶感染,還是存在其他問(wèn)題的，比如豬器官能否在他們的“新家園”正常工作。比如，豬腎臟能否對人類(lèi)激素起作用來(lái)控制排尿,或豬的肝臟產(chǎn)生的蛋白質(zhì)是否會(huì )正確地與人類(lèi)的系統相互作用。因為豬的壽命只有十年,他們的器官可能無(wú)法工作到人類(lèi)生命結束的那一天。即使使用異種器官移植作為“橋”，直到找到一個(gè)合適的捐贈者，也會(huì )存在很大的困難。例如,心臟移植后,纖維組織周?chē)纬尚碌慕M織,使第二次移植非常困難。

　　我們已經(jīng)知道器官移植還存在很多的障礙，對于開(kāi)篇提到的Pierson的手術(shù)，我們也大概猜到了結局。馬里蘭大學(xué)Pierson研究團隊的移植手術(shù)結束大約半個(gè)小時(shí)以后，轉入了豬肺的狒狒蘇醒過(guò)來(lái)，研究人員開(kāi)始監測生命體征。肺功能在當天晚上表現良好，甚至能夠在另一個(gè)肺血流供應不足時(shí)仍能提供足夠的氧氣。但第二天，狒狒還是令人絕望的掛了。Pierson說(shuō),這是意想不到的，因為豬的多個(gè)基因改造似乎和狒狒的免疫系統配合得很好。尸檢表明血液在肺部積累成血栓。與異種移植的中許多其他方面的問(wèn)題一樣,皮爾森說(shuō)，“這是一個(gè)我們仍需要學(xué)習的問(wèn)題。”