癌細胞脫離腫瘤，潛入血流中快速定居到身體的其他部位，這只需要幾秒鐘的時(shí)間。這些移植物有可能會(huì )立即發(fā)展為致命的轉移癌或是潛伏多年，在原發(fā)性腫瘤切除數十年后引起腫瘤復發(fā)。

　　轉移灶導致了大多數的癌癥死亡，由于極難追蹤它們的微小種子，很少有研究人員設法去研究它們?，F在，來(lái)自加州大學(xué)舊金山分校的科學(xué)家們稱(chēng)將人類(lèi)乳腺癌腫瘤移植到小鼠體內，在癌細胞脫離原腫瘤進(jìn)入血液中開(kāi)始在身體其他部位形成腫瘤時(shí)，他們捕獲及研究了單個(gè)的轉移癌細胞。

　　研究人員發(fā)現，這些細胞表達的遺傳程序與它們起源的原發(fā)腫瘤截然不同，包含了一些通常在乳腺干細胞中表達的基因。發(fā)表在9月23日《自然》（Nature）雜志上的這些研究結果，可能會(huì )改變研究人員思考癌癥擴散機制的方式，并提出了一些可追蹤和破壞它的致命種子的新藥。

　　論文的資深作者、加州大學(xué)舊金山分校解剖學(xué)系教授及副主任ZenaWerb說(shuō)，大多數情況下，現代抗癌藥物都忽視了原發(fā)腫瘤和轉移瘤之間的區別。

　　Werb說(shuō)：“我們測試了幾種能夠讓原發(fā)腫瘤縮小的藥物，但其中大多數對轉移灶均不起作用，這導致了患者癌癥復發(fā)。一些患者的原發(fā)腫瘤已接受治療或被切除，但在20、30、40年后癌癥會(huì )再次復發(fā)，這是因為還存在一些轉移細胞。”

　　當場(chǎng)捕獲轉移癌細胞

　　加州大學(xué)舊金山分校前博士后研究員DevonLawson說(shuō)，沒(méi)有人真正知道休眠轉移細胞是如何能夠隱匿身份存活數十年的。“這是癌癥領(lǐng)域的一個(gè)大黑匣子——主要是因為研究它極為的困難。”

　　因此，Lawson說(shuō)只有約7%的乳腺癌經(jīng)費用來(lái)研究轉移性癌癥，盡管它導致了幾乎所有的乳腺癌死亡。

　　在以往的研究工作中，Werb研究小組發(fā)現一個(gè)處于乳腺癌腫瘤邊緣的細胞亞群似乎為轉移做好了準備。它們密切接觸血液及周?chē)[瘤微環(huán)境中的蛋白質(zhì)，似乎開(kāi)啟了與乳腺干細胞相似的一些程序。乳腺干細胞促成了青春期形成乳房及哺乳期乳房生長(cháng)。一些負責自我復制的基因使得這些細胞尤其易于在身體其他部位生成新腫瘤。但研究人員尚未能當場(chǎng)捕獲到這些細胞。

　　在這篇新論文中，研究人員利用了一種叫做患者來(lái)源異種移植物（PDX）的技術(shù)，將人類(lèi)腫瘤細胞移植到了小鼠體內。以健康小鼠組織為背景，來(lái)自人類(lèi)腫瘤的劣種轉移細胞像照明彈一樣顯眼。研究人員開(kāi)發(fā)出了一種利用流式細胞術(shù)的新方法，捕獲通過(guò)小鼠的血液移動(dòng)或寄住于身體其他部位的單個(gè)人類(lèi)轉移癌細胞，隨后利用新開(kāi)發(fā)的微流體技術(shù)確定了這些稀有細胞活化基因的特征。

　　Lawson說(shuō)：“我們在全新的分辨率水平上檢測了基因的表達。我們可以從大腦中取出12個(gè)轉移細胞，說(shuō)出這12個(gè)細胞的特別之處?；蚴窃谘褐姓业?個(gè)細胞。并且我們發(fā)現了當轉移細胞達到遠端組織時(shí)確實(shí)存在一些獨特的東西。”

　　轉移灶顯示一些干細胞特性

　　研究小組比較了寄住于PDX小鼠不同器官中的人類(lèi)癌細胞的基因表達模式，發(fā)現早期和較晚期的轉移灶之間有著(zhù)顯著(zhù)的差異。在已經(jīng)生長(cháng)并傳播至整個(gè)器官的轉移灶中，除了一些新器官（無(wú)論是淋巴、肝、肺或腦）特異性的有著(zhù)微妙差別的特征，癌細胞的基因活性看起來(lái)很像移植到小鼠體內的原發(fā)腫瘤。

　　相比之下，早期轉移灶和通過(guò)血液移動(dòng)的癌細胞表達了一些通常在乳腺干細胞中表達、與原發(fā)腫瘤細胞截然不同的基因。此外，這些種子細胞表達了一些特異的基因——預期這些基因將它們保持在了一種休眠的、未分化狀態(tài)，免于細胞死亡。研究人員推測這些基因有可能幫助了轉移灶在新的惡劣環(huán)境中存活。

　　值得注意的是，在小鼠的腫瘤來(lái)自遺傳和臨床上各種不同的人類(lèi)患者的情況下，它們的轉移細胞具有相同的基因活性標記模式。換句話(huà)說(shuō)，使得細胞具有轉移性的遺傳程序并不依賴(lài)于源腫瘤的遺傳學(xué)——表明這些新技術(shù)或許可以讓研究人員找到并特異性靶向各種患者群體全身的這些細胞。

　　新見(jiàn)解有可能促成靶向療法

　　研究小組完成了一項原理論證實(shí)驗，證實(shí)轉移基因表達信息對于藥物開(kāi)發(fā)的價(jià)值。由于開(kāi)始分化為繼發(fā)腫瘤的轉移細胞高水平表達cMYC和CDK2，研究人員采用一種可以殺死表達高水平MYC的細胞的CDK抑制劑——dinaciclib處理了24只PDX小鼠。研究人員發(fā)現44%的對照小鼠（11/25）在4周內形成了繼發(fā)性腫瘤，而僅在一只（4%）藥物處理小鼠體內發(fā)現了轉移細胞。

　　Werb強調這一測試只是概念驗證，dinaciclib本身或許有可能是或不是靶向轉移灶的理想藥物。她說(shuō)，關(guān)鍵點(diǎn)是，藥物成功地在不縮小原發(fā)終究的情況下幾乎消除了轉移灶。

　　“如果這一藥物只是對原發(fā)腫瘤進(jìn)行測試，我們會(huì )說(shuō)它不起作用。這告訴了我們，如果你想獲得治療藥物，必須要去查看轉移灶。”論文的共同通訊作者、加州大學(xué)舊金山分校醫學(xué)、細胞與組織生物學(xué)教授A(yíng)ndreiGoga博士說(shuō)，阻止轉移細胞入侵身體其他部位多年來(lái)一直是癌癥研究人員的重點(diǎn)目標。“但就實(shí)際情況而言，在你檢測到腫瘤之時(shí)，馬兒要么已經(jīng)脫離了馬廄要么沒(méi)有。新研究之所以令人興奮是因為，如果你知道這些早期轉移癌細胞的遺傳學(xué)，你可以特異地追蹤它們，無(wú)論它們在身體的何處。這是最為重要的方面。”

　　研究人員說(shuō)，他們在這項研究中采用的單細胞基因組學(xué)可能會(huì )對新興的精準醫學(xué)領(lǐng)域造成重大的影響。Lawson說(shuō)：“這絕對是一個(gè)全新的世界。即便是5年前我們也無(wú)法做到這一點(diǎn)。這篇論文還只是冰山的一角。”