非支氣管哮喘性嗜酸性粒細胞性支氣管炎(NAEB)是引起慢性咳嗽的一個(gè)重要原因。Gibson等于1989年首先提出這一概念，隨著(zhù)研究的深入，NAEB越來(lái)越受到關(guān)注與重視。NAEB的臨床表現為慢性咳嗽，多為刺激性干咳或咳少許黏痰，無(wú)喘息、呼吸困難癥狀，痰嗜酸性粒細胞(Eos)增多，肺功能正常，無(wú)氣道高反應性且呼氣峰流速變異率正常，糖皮質(zhì)激素(以下簡(jiǎn)稱(chēng)激素)治療效果良好。目前該病的病因、發(fā)病機制及其與支氣管哮喘(以下簡(jiǎn)稱(chēng)哮喘)的關(guān)系尚未完全闡明。

　　一、流行病學(xué)

　　Brightling等于1999年首次明確NAEB是慢性咳嗽的一個(gè)常見(jiàn)病因(13、2％)，2005年我國"咳嗽的診斷與治療指南"和2006年美國"咳嗽的診斷與治療指南"均將NAEB作為一種獨立的疾病列入慢性咳嗽的常見(jiàn)病因。

　　最近一項關(guān)于慢性咳嗽的調查尼示，在除外吸煙、血管緊張素轉化酶抑制劑和慢性支氣管炎后，NAEB與上氣道咳嗽綜合征、哮喘、胃食管反流病已成為慢性咳嗽最主要的病因。近年國外研究報道，NAEB約占慢性咳嗽的10％~30％，國內研究報道達5％～22％。研究資料多來(lái)自成人，男女比例無(wú)差別，國內外尚無(wú)有關(guān)兒童NAEB的大規模系統研究。

　　二、病因

　　與哮喘相似，NAEB可能與接觸職業(yè)性過(guò)敏原(如氯胺、乳膠手套、甲醛等)或吸人常見(jiàn)的變應原(如螨蟲(chóng)、花粉等)有關(guān)，44％的患者存在潛在的職業(yè)性粉塵接觸史。有研究認為，當NAEB由于職業(yè)暴露而進(jìn)一步發(fā)展時(shí)，其應被看作是職業(yè)性哮喘的一個(gè)變異體，職業(yè)性NAEB應得到重視，并應將其納人職業(yè)性氣道疾病的范疇。

　　亦有由于綠干柏花粉過(guò)敏而引發(fā)的季節性NAEB的報道。一項研究發(fā)現，對雪松花粉過(guò)敏的NAEB患者特異性IgE水平顯著(zhù)高于對雪松過(guò)敏的哮喘患者，從而推斷雪松花粉在NAEB的發(fā)病機制中發(fā)揮一定作用，但其與病原學(xué)的關(guān)系尚未得到證實(shí)。日本學(xué)者提出的變應性咳嗽與NAEB在病因、臨床、病理等方面均非常相似，在口本咳嗽指南中變應勝咳嗽的定義涵蓋了NAEB和誘導痰Eos正常的兩類(lèi)患者。

　　我國也將變應性咳嗽作為慢性咳嗽的病因提出，但定義與日本不同，未將NAEB包含在變應性咳嗽之內，最大差別在于我國的咳嗽診斷與治療指南提出的變應性咳嗽的診斷標準不包括誘導痰Eos增多。變應性咳嗽有可能代表了NAEB的一個(gè)亞型而不是一個(gè)獨立的病種，當然對此還需進(jìn)一步的對比研究。NAEB與吸煙關(guān)系不明確。

　　三、病理改變及發(fā)病機制

　　NAEB的主要免疫病理學(xué)特征亦與哮喘相似，均為嗜酸性的氣道炎癥。NAEB和哮喘在痰、支氣管肺泡灌洗和活檢中Eos增多的程度相似，氣道網(wǎng)狀細胞基底膜增厚程度亦無(wú)差別。支氣管肺泡灌洗中IL-5和粒細胞一巨噬細胞集落刺激因子(GM-csF)基因表達升高。

　　NAEB存在與典型哮喘相似的氣道炎癥，但卻無(wú)氣道高反應性，打破了Eos與氣道高反應存在直接關(guān)系的觀(guān)點(diǎn)，提示嗜酸性粒細胞性氣道炎癥并不是氣道高反應性的唯一決定因素。其機制尚未明確。目前的資料顯示：

　　1、關(guān)于肥大細胞：NAEB與哮喘的肥大細胞活化位置和數量不同，從而決定了其不同的反應性。氣道高反應性和可逆性氣流阻塞與平滑肌及其肥大細胞浸潤密度密切相關(guān)。Brightling等的研究發(fā)現，哮喘組較NAFB組和對照組氣道平滑肌肥大細胞增多，在支氣管刷檢樣本中發(fā)現NAEB患者肥大細胞及其釋放的組胺和前列腺素D2(PGD2)水平明顯高于哮喘組。

　　這些證據提示，肥大細胞在哮喘患者氣道平滑肌中浸潤增加而導致氣道高反應性和可逆性氣道阻塞，而肥大細胞在上皮細胞浸潤引起的慢性咳嗽不易導致氣道平滑肌收縮引起氣道狹窄。

　　2、細胞因子和炎性介質(zhì)：NAEB與哮喘不同的氣道反應與細胞因子和炎性介質(zhì)相關(guān)。sastre等的研究發(fā)現，哮喘組白三烯c4(LTC4)水平明顯高于NAEB組，而NAEB組前列腺素E2(PGE2)水平明顯高于哮喘組。LTC4是哮喘氣道平滑肌的強烈收縮劑，同時(shí)能促使氣道黏液分泌增加，增加氣道血管通透性，引起黏膜水腫，對氣道嗜酸性粒細胞性炎癥的加重有直接作用。而PGE2水平的差別可能是花生四烯酸代謝異常所致。

　　相對于哮喘，NAEB誘導痰上清液、支氣管黏膜下層及外周血T細胞IL-13表達明顯降低。NAEB氣道內血管內皮生長(cháng)因子(VEGF)水平低于哮喘者，VEGF的作用尚不清楚，可能會(huì )增加血管通透性及造成黏膜水腫進(jìn)而導致氣道狹窄。另有研究將NAEB患者與咳嗽變異性哮喘(cVA)患者痰上清液中s一亞硝基硫醇(SNO)水平比較發(fā)現，NAEB患者要顯著(zhù)高于cVA患者，因此認為SNO可能是嗜酸性粒細胞炎癥中與氣道高反應性密切相關(guān)的一個(gè)重要因子。

　　SNO是重要的一氧化氮(NO)供體，具有舒張血管和防止血小板粘連、聚集等生理作用。Brightling等認為，在NAEB患者中與咳嗽密切相關(guān)的炎性介質(zhì)(組胺和PGD2)明顯增加，而與哮喘有關(guān)的炎性介質(zhì)[半胱氨酸白三烯、嗜酸性粒細胞陽(yáng)離子蛋白(ECP)等]在NAEB與哮喘者間則無(wú)區別，且NAEB、CVA和哮喘氣道黏膜均有IL一1、GM-CSF、Th2的基因表達，提示NAEB、CVA和哮喘本質(zhì)也許是一致的，只是同一疾病的不同階段。細胞因子和炎性介質(zhì)對NAEB和哮喘的影響尚需進(jìn)一步研究。

　　3、炎癥范圍：胸部高分辨率CT顯示，NAEB患者氣道壁的增厚程度明顯薄于哮喘患者，不存在氣道狹窄。NAEB的炎癥范圍較為局限，NAEB的嗜酸性粒細胞性氣道炎癥更局限于中心氣道，而典型哮喘則可能是全呼吸道的嗜酸性粒細胞性炎癥。這可能是NAEB不存在氣道高反應性的機制之一。呼吸道黏膜基底膜增厚是哮喘的病理特征之一，是哮喘氣道重塑的重要特征，但不存在于NAEB。

　　四、輔助檢查

　　1、誘導痰細胞學(xué)分類(lèi)計數檢查：特點(diǎn)為安全無(wú)創(chuàng )、可靠、可重復性好且成功率高，是目前公認的診斷NAEB的最重要、最關(guān)鍵的檢查。痰中Eos>3％為Eos增多。誘導痰檢查是了解呼吸道炎癥的理想方法，痰Eos能直接反映氣道嗜酸性粒細胞性炎癥狀態(tài)，是診斷NAEB的重要依據。

　　在臨床實(shí)踐中，對肺功能和氣道反應正常的患者及時(shí)行誘導痰細胞學(xué)分類(lèi)計數檢查，可避免延誤診斷和減少不必要的檢查。該檢查技術(shù)已日趨成熟，對氣道疾病的診斷、病情的評估及治療的選擇具有很高的價(jià)值，尤其是對慢性咳嗽的病因分析是不可或缺的診斷方法。

　　2、肺功能檢查：肺功能通氣正常，彌散功能正常，乙酰甲膽堿激發(fā)試驗和支氣管舒張試驗陰性，呼氣峰流速變異率正常。

　　3、呼出氣NO測定(FENO)：這是一項更為簡(jiǎn)單、易操作、用來(lái)評估嗜酸性粒細胞性氣道炎癥的方法。FENO值在哮喘、CVA和NAEB患者中均升高，對激素敏感型患者，FENO值與痰Eos增多有較好的相關(guān)性，但一經(jīng)治療，這種相關(guān)性就會(huì )減弱。有研究顯示，與痰細胞學(xué)分類(lèi)計數檢查相比，指導哮喘患者激素治療時(shí)FENO值并不是一個(gè)良好的指標。

　　即便如此，呼出氣中NO作為嗜酸性粒細胞炎癥的一個(gè)潛在生物標記物，并不妨礙其成為慢性咳嗽診斷檢查的一部分。2011年ATS推薦將FENO用于哮喘及其他氣道嗜酸性粒細胞性炎癥的監測，包括NAEB。FENO對NAEB和CVA患者Eos增多有著(zhù)穩定的陰性預計值，因此在臨床上對慢性咳嗽的初級評估中NAEB和CVA的排除，FENO檢測是有價(jià)值的。雖然FENO目前還未廣泛應用于臨床，但可作為一種輔助手段來(lái)幫助指導NAEB的診斷與治療。其對NAEB的診斷價(jià)值尚待開(kāi)發(fā)。

　　4其他輔助檢查，如ECP檢測，采用熒光酶免疫法測定誘導痰或支氣管肺泡灌洗液中ECP水平，NAEB患者明顯升高；x線(xiàn)或CT檢查未見(jiàn)異常；辣椒素咳嗽激發(fā)試驗提示，NAEB患者辣椒素咳嗽敏感性高。

　　五、診斷

　　采用Irwin的慢性咳嗽解剖學(xué)診斷程序+誘導痰的方法進(jìn)行病因診斷：(1)仔細詢(xún)問(wèn)病史和體格檢查。(2)胸部x線(xiàn)檢查。(3)戒煙或停用血管緊張素轉換酶抑制劑，觀(guān)察4周。(4)根據上述信息，選擇進(jìn)一步檢查方法。包括肺功能+支氣管激發(fā)試驗、鼻竇X線(xiàn)檢查、過(guò)敏評價(jià)、食管鋇餐X線(xiàn)透視和(或)24hpH值測定，最后可做纖維支氣管鏡、胸部cT、鼻竇CT和非侵人性心臟檢查。(5)誘導痰檢查及ECP測定。誘導痰Eos計數、ECP測定是診斷NAEB的重要手段。

　　根據2009版"咳嗽的診斷與治療指南"，NAEB的診斷標準"：(1)慢性咳嗽，多為刺激性干咳或伴少量黏痰；(2)X線(xiàn)胸片正常；(3)肺通氣功能正常，氣道高反應性檢測陰性，呼氣峰流速日間變異率正常；(4)痰Eos比例≥25％：(5)排除其他嗜酸性粒細胞增多性疾??；(6)口服或吸入激素有效。

　　2006年美國胸科醫師協(xié)會(huì )(ACCP)制定的咳嗽指南中NAEB的診斷標準：慢性咳嗽，X線(xiàn)胸片正常，肺功能正常，無(wú)可逆性氣流阻塞或氣道高反應性，誘導痰或支氣管肺泡灌洗液中Eos比例升高，激素治療有效。

　　六、鑒別診斷

　　主要與存在慢性咳嗽癥狀的疾病相鑒別，如典型哮喘、CVA和變應性咳嗽等(表1)。除此之外，對其他存在Eos增多的疾病如慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺嗜酸性粒細胞浸潤癥、過(guò)敏性鼻炎、鼻息肉、胃食管反流病、鼻后滴漏綜合征和寄生蟲(chóng)疾病等，通過(guò)全面體檢及一些必要的特殊檢查可進(jìn)行鑒別。

　　七、治療

　　目前，吸入激素治療是2006年美國胸科醫師協(xié)會(huì )根據NAEB致慢性咳嗽臨床實(shí)踐指南推薦的一線(xiàn)藥物療法。(1)NAEB對激素反應良好，可單用激素吸入療法，亦可口服。(2)二丙酸倍氯米松(250～500ug／次)或等效劑量的其他激素，2次／d，持續應用>4周。推薦使用干粉吸入劑：布地奈德干粉劑200～400μg，每日2次，應用時(shí)間一般2～4周。(3)嚴重者可加用潑尼松口服10～30mg／d，持續3～7d。(4)個(gè)別患者需長(cháng)期吸入激素治療以控制氣道嗜酸性粒細胞性炎癥。激素聯(lián)合H1受體拮抗劑效果亦良好。(5)一項研究發(fā)現，激素聯(lián)合孟魯司特治療NAEB能達到同800ug／d布地奈德相似的抗炎和鎮咳效果。(6)NAEB患者應尋找過(guò)敏原或職業(yè)因素，避免接觸是最佳治療。從發(fā)病機制角度考慮，抗組胺及白三烯受體拮抗劑應是NAEB治療的新方向，目前無(wú)明確證據，尚待進(jìn)一步研究。一般治療后咳嗽癥狀消失或明顯減輕，痰Eos計數明顯下降，咳嗽敏感性下降。治療持續時(shí)間根據癥狀反應及氣道炎癥狀況而定，尚無(wú)明確規范。

　　八、預后與轉歸

　　NAEB治療后大多預后良好，多數患者短期治療后癥狀消失，但也有部分患者病情出現反復。個(gè)別病例發(fā)展為哮喘、慢性阻塞性肺疾病，出現氣道重塑，但目前尚無(wú)系統研究,機制不明，尚無(wú)定論。由于缺少大規模的病例，目前尚無(wú)關(guān)于NAEB自然發(fā)展史的研究。

　　對12例NAEB患者長(cháng)達十年的隨訪(fǎng)提示，本病多為良性和自限性。但更大規模的研究顯示，本病很少為自限性。對32例NAEB患者超過(guò)一年的隨訪(fǎng)發(fā)現，僅1例患者完全自發(fā)緩解，21例有持續癥狀或持續的氣道炎癥，3例發(fā)展為哮喘且出現氣道高反應性，5例發(fā)展有不可逆的氣流阻塞。

　　一項關(guān)于兒童NAEB的研究，通過(guò)脈沖振蕩法和評估FENO水平發(fā)現，NAEB患兒存在輕度的可逆性氣道阻塞，表明NAEB患兒的氣道特征與哮喘患者相似。值得一提的是，脈沖振蕩法用于檢測肺功能的微小變化更為靈敏，通常兒童不能很好地配合用力呼氣，因此脈沖振蕩法是評估兒童肺功能的一項很好的工具。這項研究結果提示，NAEB與哮喘的關(guān)系可能是同一種疾病的不同階段。NAEB與COPD間可能存在一定的關(guān)聯(lián)。

　　現已發(fā)現，高達40%的COPD患者在無(wú)哮喘史且不存在氣道高反應性的情況下，痰Eos計數升高。已報道，1例COPD患者在激素持續治療2年后發(fā)展成不可逆的氣流阻塞，該患者在吸人激素后咳嗽癥狀改善，但痰Eos計數卻持續在較高水平。提示NAEB可能是某些COPD的前驅表現，其關(guān)系尚待進(jìn)一步研究。