以PD-1抑制劑為代表的免疫治療在非小細胞肺癌中的一線(xiàn)研究數據令人矚目，并已經(jīng)成為無(wú)驅動(dòng)基因，PD-L1高表達，不可手術(shù)的局部或轉移性晚期非小細胞肺癌患者新的一線(xiàn)治療手段之一。

那么PD-1到底該怎么使用呢？小編帶大家來(lái)了解一下——使用PD-1之前一定要知道的八個(gè)問(wèn)題！

一、PD-1抑制劑的療效如何？

目前免疫治療單藥在實(shí)體瘤中的療效大都在20%左右，PD-1抑制劑有效率偏低，為何學(xué)術(shù)界和病友們還如此瘋狂和癡迷呢？

主要的原因是：PD-1抑制劑療效的持久性。由于免疫系統具有記憶功能，因此一旦PD-1抑制劑起效，其中部分病友實(shí)現臨床治愈，也就是說(shuō)五年、十年不復發(fā)、不進(jìn)展、長(cháng)期生存。

此外，通過(guò)聯(lián)合治療，把原來(lái)不適合PD-1抑制劑治療的病人，轉化為可以從中獲益的人群也可以提高治療效果。目前，PD-1抑制劑主流的搭檔有如下幾個(gè)：

（1）聯(lián)合另一個(gè)免疫治療藥物

CheckMate227的研究結果表明：相比化療，O藥+伊匹單抗（Y藥）一線(xiàn)治療PD-L1表達≥1%的非小細胞肺癌展現出了顯著(zhù)性生存期獲益，為無(wú)基因突變的廣大肺癌患者帶來(lái)了無(wú)需化療加入的免疫方案。

（2）聯(lián)合化療

美國FDA已于2017年5月批準了帕博利珠單抗（Pembrolizumab，K藥）聯(lián)合培美曲塞+鉑類(lèi)用于既往未經(jīng)治療的無(wú)驅動(dòng)基因突變的晚期非鱗非小細胞肺癌患者的治療，把晚期非小細胞肺癌患者的治療帶入了一個(gè)新階段。

（3）聯(lián)合放療

傳統的放射治療可與PD-1抑制劑聯(lián)合，刺激CD8T細胞介導的腫瘤清除。一項黑色素瘤與腎癌的動(dòng)物模型研究發(fā)現，PD-1抑制劑聯(lián)合放療可使腫瘤原發(fā)灶消失，并產(chǎn)生“遠隔效應”，使遠處轉移灶的腫瘤體積縮小66%。

（4）聯(lián)合EGFR靶向藥

PD-1抑制劑與EGFR抑制劑聯(lián)合用藥可能通過(guò)增強CD8+T細胞的活性，增加DC的招募和聚集，從而提高免疫系統對腫瘤細胞的殺傷能力。因此，PD-1/PD-L1抑制劑與EGFR-TKI聯(lián)合治療非小細胞肺癌（NSCLC）的研究不斷涌現，O藥+厄洛替尼，K藥+厄洛替尼/吉非替尼，I藥+吉非替尼。

（5）聯(lián)合抗血管生成藥

抗腫瘤免疫反應與腫瘤血管生成的相關(guān)通路存在相互影響。血管內皮生長(cháng)因子（VEGF）阻礙腫瘤特異性?細胞和其他免疫效應細胞向腫瘤微環(huán)境的浸潤和遷移，影響免疫治療的療效，因此，VEGF抑制劑可通過(guò)拮抗多種途徑增強機體的抗腫瘤免疫效應。

二、五個(gè)指標可以預測PD-1療效

臨床研究表明，只有約20%的患者能從PD-1藥物中獲益，換一句話(huà)說(shuō)，那些不能獲益的患者錢(qián)是不是白花了。我們總結了最近關(guān)于預測PD-1療效的相關(guān)研究，找出以下五種預測因子，希望能夠幫助患者節約時(shí)間和金錢(qián)。

1、PD-L1表達水平

PD-L1是表達于腫瘤細胞表面的程序性死亡配體1，它的表達量直接決定了使用免疫治療的療效。一般而言，高表達PD-L1（>50%）的肺癌患者更能夠從免疫治療中獲益。已有數據表明，高表達PD-L1的患者使用PD-1抗體O藥后的五年生存率到達了43%。

2、腫瘤突變負荷（TMB）

TMB是一種定量的生物標志物，它表示了人體內每百萬(wàn)個(gè)堿基中發(fā)生錯誤的數量。具有高TMB的腫瘤細胞具有較高的新抗原水平，腫瘤突變負荷高（＞62）的腫瘤患者對于免疫治療具有更高的治療有效性。

3、腫瘤浸潤T細胞含量

PD-1/PD-L1治療的根本在于激活T細胞，使其更好地對抗腫瘤。但如果腫瘤微環(huán)境中毫無(wú)T細胞的蹤影，那么PD-1藥物還能發(fā)揮作用嗎？

已有相關(guān)報道，免疫治療的效果和腫瘤是否被免疫細胞浸潤有關(guān)，若是腫瘤中無(wú)腫瘤浸潤T細胞，PD-1藥物將毫無(wú)用武之地。所以，腫瘤組織中有豐富的T細胞，那它對免疫療法的響應較高。

4、中性粒細胞-淋巴細胞比率（NLR）

NLR是指血常規中性粒細胞與其它淋巴細胞計數的比值，它是全身性炎癥的標志物，并且與各種癌癥患者的臨床收益相關(guān)。

5、STK11/LKB1突變

KRAS是肺腺癌中最常見(jiàn)的致癌驅動(dòng)因子，研究結果提示STK11/LKB1突變是KRAS突變的肺腺癌PD-1抑制劑原發(fā)耐藥的主要驅動(dòng)因素，這提示有STK11/LKB1突變的患者免疫治療效果不佳。

三、PD-1/PD-L1單抗可以超適應癥使用嗎？

已經(jīng)在國內上市的肺癌免疫PD-1藥物有兩種，分別是帕博麗珠單抗（Keytruda，俗稱(chēng)“K藥”）和納武利珠單抗（Opdivo，俗稱(chēng)“O藥”）。

如果國家沒(méi)有批準的適應癥，醫生在臨床上使用，就叫超適應證使用。但是，如果一個(gè)藥在國際上已經(jīng)有臨床試驗結果，國際上也已經(jīng)有藥品監管部門(mén)批準了適應證，而中國因為各種情況，導致藥物已經(jīng)上市但某些適應證還沒(méi)有獲批，在這種特殊情況下使用是可以的。

但是，如果一個(gè)藥在國外沒(méi)有獲批適應證，在國內也沒(méi)有獲批適應證，這是不可以在臨床上使用的。即使是病人要求，醫生也不應該答應。

除了患者要了解藥物的適應癥與自身條件是否相符外，獲批適應癥最重要的一個(gè)問(wèn)題是和醫保之間的聯(lián)系。另外也會(huì )牽涉到一個(gè)慈善供藥的問(wèn)題。中國各大藥廠(chǎng)都推出了慈善供藥的政策，如患者用夠幾個(gè)療程以后，如果有效就可以免費用藥。而且，一定是在這個(gè)藥物的適應癥之內才能推出慈善供藥。

四、PD-1的不良反應有多大？

PD-1常見(jiàn)副作用就是皮疹、發(fā)熱等，常見(jiàn)的流感樣癥狀包括，退燒、止痛、多休息等，對癥治療即可。

免疫性炎癥：如肺炎、肝炎、腸炎等，需要酌情加上口服或靜脈的糖皮質(zhì)激素，如地塞米松、潑尼松、甲強龍等，對于病情較重的，還需要加上環(huán)磷酰胺、霉汾酸脂等免疫抑制劑。

控制嚴重不良反應的關(guān)鍵在于早期診斷，必要時(shí)需積極快速使用激素和其他免疫抑制藥物，目前沒(méi)有有效標記物檢測免疫治療的毒副作用，所以用藥前的評估，需要找有經(jīng)驗的醫生來(lái)做，這點(diǎn)非常重要！

五、如果PD-1起效，應該用多長(cháng)時(shí)間？

目前國內外的標準方案是：手術(shù)或同步放化療后，鞏固性、輔助性使用的病友，PD-1抑制劑建議用滿(mǎn)1年；而晚期的、全身轉移的患者，建議用滿(mǎn)2年。

若使用PD-1抑制劑滿(mǎn)6個(gè)月，且腫瘤縮小達到完全緩解、部分緩解（腫瘤縮小超過(guò)30%以上）的病友，可以再鞏固2-3次后，酌情停藥或調整劑量和間隔。

六、PD-1抑制劑會(huì )產(chǎn)生耐藥嗎？

盡管PD-1抑制劑療效較持久但仍會(huì )出現耐藥的難題。免疫治療耐藥可分為原發(fā)性耐藥、適應性免疫耐藥以及獲得性耐藥三種類(lèi)型。

原發(fā)性耐藥是指患者對初次接受的免疫治療就產(chǎn)生了抵抗性，無(wú)主動(dòng)免疫反應；

適應性免疫耐藥是指腫瘤被免疫系統識別后，癌細胞可以通過(guò)適應免疫系統的攻擊，為自己穿上“防護罩”保護自己，從而導致免疫耐藥；

獲得性耐藥是指最初對免疫治療有一定的療效，但一段時(shí)間后腫瘤復發(fā)并進(jìn)展，免疫藥物對腫瘤不再起效；

在PD-1單抗治療的黑色素瘤患者中，約有60%的患者屬于原發(fā)性耐藥，還有一部分患者在初始響應后出現了獲得性耐藥。

免疫治療仍處于高速發(fā)展的研究階段，目前在克服耐藥領(lǐng)域主要是通過(guò)以免疫治療為基石，聯(lián)合其他治療方式的治療，達到克服各類(lèi)免疫耐藥的目的，包括免疫治療聯(lián)合抗血管新生治療，化療，放療，靶向治療以及不同靶點(diǎn)的免疫藥物的聯(lián)合均取得了一定的進(jìn)展。