在診斷和復查中，患者朋友們都會(huì )接觸到很多生疏的醫學(xué)名詞，它們大量存在于病理檢查報告、免疫組化報告和血液檢查報告中，一個(gè)你看不懂、藏在角落的指標很可能對你的治療或病情進(jìn)展起到關(guān)鍵的預警作用。所以，腫瘤患者要去了解這些特定的指標，即使要花些功夫。

有的病友可能會(huì )說(shuō)，醫生能看懂就可以，為什么我要懂呢？其實(shí)，就如《柳葉刀》的編輯艾瑪?希爾所說(shuō)，“每個(gè)患者要在自己選擇的領(lǐng)域里成為專(zhuān)家，這個(gè)領(lǐng)域就是自己的生命。”

今天我們給大家介紹三個(gè)可以評估腫瘤惡性程度、預測復發(fā)轉移風(fēng)險的指標——Ki67、P53和CEA。

增殖風(fēng)向標Ki67：一把雙刃劍

在我們的病理報告中，經(jīng)常會(huì )看到Ki67陽(yáng)性的數值（如下圖），但Ki67到底是什么呢?

Ki-67是一種存在于細胞核中的蛋白，命名Ki是因為發(fā)現它的城市是德國基爾（Kiel），67這個(gè)數字來(lái)源于實(shí)驗編號。Ki-67在細胞增殖的過(guò)程中很活躍，但在增殖停止的時(shí)候就消失不見(jiàn)了，所以可以作為細胞增殖狀態(tài)的標志，來(lái)判斷多種惡性腫瘤的惡性程度。

Ki-67陽(yáng)性表達率越高，就說(shuō)明腫瘤細胞增殖活性越強，惡性程度就越高，患者的復發(fā)轉移風(fēng)險也就越高。幾乎所有的癌癥，在做病理的時(shí)候都會(huì )檢查Ki67，包括肺癌、乳腺癌、前列腺癌、宮頸癌、結直腸癌、膀胱癌等。

Ki67有三個(gè)重要作用：判斷腫瘤惡性程度、評估患者預后、判斷患者化療是否敏感。

判斷腫瘤惡性程度

Ki67的值越高，腫瘤就越惡性，侵襲性就越強。因為Ki67越高，說(shuō)明患者體內處于生長(cháng)期的腫瘤細胞數量明顯增多了，越來(lái)越多的腫瘤細胞處于生長(cháng)期，腫瘤當然進(jìn)展迅速了。

腫瘤的生長(cháng)過(guò)程，并不是取決于細胞分裂的快慢。事實(shí)上，癌細胞的分裂在腫瘤進(jìn)展期反而變慢了，因為它在生長(cháng)，所以細胞周期比正常細胞還要長(cháng)。

如上圖所示，在正常組織中，絕大部分細胞處于G0期，即非生長(cháng)狀態(tài)。處于藍色部分的細胞，是生長(cháng)期的腫瘤細胞，會(huì )被標記到Ki67的陽(yáng)性率里面。

陽(yáng)性率高，說(shuō)明越多的細胞處于生長(cháng)期。打個(gè)比方，一位患者的Ki67+(30%),就代表活檢中取到的所有惡性組織中的細胞，有30%的細胞都處于生長(cháng)狀態(tài)。這個(gè)比例越高，當然腫瘤就生長(cháng)越快。

評估患者預后

無(wú)論腫瘤是什么分期或分型，作為存活率的獨立預后因子，Ki67還可以預測患者的預后。Ki67陽(yáng)性率越高，細胞死亡越多。細胞死亡越多，患者的生存期就越短。

原因是什么？是因為細胞死亡越多，就會(huì )迫使周?chē)毎粩噙M(jìn)入生長(cháng)期，進(jìn)入生長(cháng)期的細胞越來(lái)越多，腫瘤生長(cháng)越來(lái)越快，隨之而來(lái)的復發(fā)轉移就會(huì )越來(lái)越廣泛，患者病情就會(huì )越來(lái)越重，生存期就會(huì )越來(lái)越短了。

判斷患者化療是否敏感

從前面兩方面來(lái)看，Ki67數值越高越不好，但任何事情都有兩面性，Ki67陽(yáng)性率高的腫瘤，往往對化療更加敏感，化療效果會(huì )更好。

抑癌基因P53：你若安好，便是晴天

在人體正常細胞內，存在原癌基因和抑癌基因。健康的人，抑癌基因是細胞正常發(fā)育生長(cháng)的“守護天使”，時(shí)刻檢查著(zhù)細胞的“身體狀況”。當細胞DNA受到損傷時(shí)，抑癌基因就會(huì )通過(guò)一系列操作，誘導細胞衰老或凋亡。但是癌變的細胞，就源于原癌基因的突變和抑癌基因的解封。

顯然，重新封印突變的基因就成為了扼住癌癥喉嚨的關(guān)鍵所在。此時(shí)，就不得不提及大名鼎鼎的P53基因了，它是迄今發(fā)現的與人類(lèi)腫瘤相關(guān)性最高的基因。針對不同人類(lèi)癌癥細胞進(jìn)行基因組測序的結果表明：超過(guò)50%的惡性腫瘤中都會(huì )出現P53基因的突變。

正常情況下，調控細胞周期啟動(dòng)的P53蛋白就好像含在士兵嘴里的自殺藥片，一旦發(fā)現士兵想要叛變，就會(huì )自動(dòng)融化。然而一旦它突變了，不僅會(huì )促進(jìn)基因突變，還會(huì )保證突變細胞能長(cháng)久的存活——看家護院的忠犬，變成了黑惡勢力的幫兇。

有時(shí)，黑化到極致的P53基因還會(huì )獲得功能性突變，華麗麗地變身為一個(gè)“癌基因”，從多個(gè)角度給癌癥的發(fā)生發(fā)展添磚加瓦，比如增強腫瘤的侵襲性和耐藥性等。

顯然，P53的突變是可以預測腫瘤的惡性程度的。通過(guò)定期檢測P53的突變程度，可以判斷手術(shù)后有沒(méi)有復發(fā)。在放化療前后進(jìn)行P53含量檢測，通過(guò)含量變化，還可以了解腫瘤治療的效果。

P53抑癌基因的檢測很方便，只需要5滴指端末梢血，不會(huì )有各種影像檢測的射線(xiàn)輻射，也不會(huì )有患者身體條件的限制，是一種適合高頻次監測治療效果的有效手段。

腫瘤標記物CEA：哪里都能見(jiàn)到它

如果要給腫瘤標志物做一個(gè)排名，CEA絕對是當之無(wú)愧的榜首，因為它的應用太廣泛了：肺癌、乳腺癌、各種腸道腫瘤、甲狀腺髓樣癌……幾乎每個(gè)腫瘤患者，如果要測腫瘤標志物，醫生都會(huì )開(kāi)上CEA。

大約45%的肺癌、40%的乳腺癌、70%的直腸癌、55%的胰腺癌、50%的胃癌、40%的尿道癌、25%的卵巢癌以及膽管細胞癌/甲狀腺癌患者，都會(huì )出現CEA升高。

但我們知道，通過(guò)CEA的升高來(lái)預測腫瘤復發(fā)或者耐藥，其實(shí)是不怎么準確的，因為一部分癌癥患者即使病情進(jìn)展，腫瘤標志物也在參考值以?xún)?，這就是所謂的“不敏感”。另外，有不少正常人體組織也會(huì )分泌少量的CEA。

對于那些敏感的患者，也就是腫瘤標志物超過(guò)了正常參考值，可通過(guò)檢測血液腫瘤標志物的變化趨勢，來(lái)預測腫瘤治療的效果、腫瘤進(jìn)展情況，比如正在使用的靶向藥物是否已經(jīng)耐藥等。

在不同類(lèi)型肺癌中，CEA陽(yáng)性檢出率最高的是肺腺癌，為70.83%，與肺鱗癌和小細胞肺癌相比具有顯著(zhù)性差異。一項針對142名腫瘤標志物敏感的肺癌患者的研究，可以告訴我們應該怎么利用CEA。

預測靶向治療效果

這些患者中，有41位肺癌患者存在有EGFR、ALK或ROS1的基因突變，他們都使用了TKI類(lèi)靶向藥物治療，這些患者的CEA都是超過(guò)了正常參考值，也就是所謂的CEA敏感型。

靶向藥物治療4周后，通過(guò)抽血檢測CEA數值，41%的患者CEA在治療4周內下降。但是59%的患者血漿CEA的變化反而是先上升，然后再逐漸下降到基線(xiàn)水平。

這就提醒廣大病友，即便是用一個(gè)月的時(shí)間跟蹤CEA的數值變化，也可能判斷靶向藥物無(wú)效，得出的結論顯然是不準去的。我們需要結合癥狀表現或CT等影像學(xué)檢查再觀(guān)察，不能因為4周內靶向治療CEA沒(méi)有下降就輕易判定靶向藥物無(wú)效而換藥。

預測疾病進(jìn)展或轉移

如果肺癌患者的CEA是敏感型的，也就是診斷時(shí)超過(guò)正常上限。在治療后CEA會(huì )逐漸下降到一個(gè)較低的數值，很多時(shí)候會(huì )落入正常參考值范圍之內，我們暫且將這個(gè)數值比作“基線(xiàn)數值”。

如果患者出現病情進(jìn)展，不管是全身的進(jìn)展還是腦轉移，53%的患者CEA呈現出了上升趨勢，血漿CEA數值升高幅度超過(guò)了基線(xiàn)數值10%。

如果是單獨的腦轉移患者，22%的比例會(huì )表現出CEA的上升（超過(guò)了基線(xiàn)數值10%）。所以，CEA可以判斷進(jìn)展，但它的變化趨勢不能替代CT等影像學(xué)檢查，尤其是腦轉移。

預測晚期患者療效

在IV期肺腺癌患者中，包括CEA在內的四種腫瘤標志物（其他三種：CA125、CA19.9和CA27.29）都有可能升高，其中CA27.29在86%的晚期肺腺癌患者中升高并超過(guò)了正常參考值，其中最低的是CA19.9，只有46%的患者是超過(guò)正常參考值。

因此，患者如果想通過(guò)腫瘤標志物來(lái)做療效監控，最好在檢測時(shí)將這四種標志物都檢測，看看究竟哪一種是敏感的，而不能只通過(guò)CEA的變化來(lái)判斷。

通過(guò)腫瘤標志物判斷進(jìn)展方面，一定要極為小心，尤其是以CEA的上升趨勢來(lái)判斷是否腦轉移方面，不能因為CEA穩定就認為沒(méi)有危險，一定要結合影像學(xué)檢查。監控耐藥和進(jìn)展一定要綜合多方檢測技術(shù)，必要時(shí)也可以通過(guò)血液ctDNA等分子診斷技術(shù)，來(lái)看靶向藥物的有效性等。