世界衛生組織于1978年首次給予“癌前病變”明確的定義：是一種更容易發(fā)生惡性腫瘤的組織學(xué)改變。癌前病變是某些具有潛在癌變可能性的良性病變，如長(cháng)期不能治愈，這類(lèi)病變可能會(huì )惡變?yōu)榘1]。肝癌癌前病變主要是指從肝硬化演變?yōu)楦伟┑闹虚g階段，肝細胞不典型增生是肝癌癌前病變和肝癌發(fā)病的相似病理因素。

在2015年制定的《原發(fā)性肝癌規范化病理診療指南》中將肝癌癌前病變的病理類(lèi)型分為以下幾種：肝細胞異型增生、異型增生灶和低度異型增生結節(LGDN)、高度異型增生結節(HGDN)、肝細胞腺瘤(HCA)。但是，肝癌癌前病變惡變的機制尚不十分清楚，目前普遍認為：(1)肝癌癌前病變細胞的發(fā)生是形成肝癌的起始因素；(2)性纖維化微環(huán)境是導致肝癌形成的驅動(dòng)因素；(3)癌癌前病變細胞與炎性纖維化微環(huán)境之間的相互作用最終促進(jìn)了肝癌的形成[3]。

肝臟中的巨噬細胞是維系肝臟內環(huán)境穩態(tài)和應對病理變化的重要組分。近年來(lái)諸多研究證實(shí)，巨噬細胞具有高可塑性和多功能性，在體內和體外不同微環(huán)境影響下，可向不同的表型分化，表現出功能差異，此種現象稱(chēng)為極化[4]。巨噬細胞的極化與炎性反應、腫瘤和代謝疾病的發(fā)病機制密切相關(guān)。

庫普弗細胞(Kupffercells,KCs)是位于肝竇中的特殊巨噬細胞，其處于血流入肝的位置，占單核巨噬細胞細胞系總數的80%~90%。KCs的表面具有特殊的功能表型，可防御經(jīng)腸道來(lái)源的病毒、細菌及其代謝產(chǎn)物的侵襲，KCs分泌細胞因子，避免過(guò)度的炎性免疫反應，并維持肝臟環(huán)境的體內平衡。作為肝癌微環(huán)境的特殊組成部分，KCs在肝癌癌前病變的惡變中亦起著(zhù)關(guān)鍵作用。

1KCs極化與免疫作用

1.1KCs極化

KCs表面的膜受體包括Toll樣受體(TLR)、NOD樣受體、清道夫受體、補體識別和Fc片段受體。KCs通過(guò)模式識別受體(patternrecognitionreceptor,PRR)識別機體內、外源性的危險信號[5]。根據對輔助性T細胞的激活途徑進(jìn)行分類(lèi)，當KCs被細菌內毒素脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)、干擾素γ(interferon-γ,IFN-γ)或者白介素4(interleukin4,IL-4)/IL-13等刺激時(shí)，會(huì )出現兩種不同的激活類(lèi)型，即M1型和M2型[6]。

M1型KCs是指巨噬細胞不具有Th1細胞的抗原特異性活化并被其分泌的IFN-γ進(jìn)一步活化的KCs，此過(guò)程也稱(chēng)為KCs的經(jīng)典激活途徑。M1型KCs可調控Th1型免疫應答、殺死細胞內病原體和抑制腫瘤生長(cháng)等作用。M2型KCs被Th2分泌的IL-4和IL-13選擇性地激活，并能增加MHCⅡ抗原的表達，清除細胞表面的甘露糖配體，下調促炎細胞因子的表達，這是KCs的另一種替代激活途徑。M2型KCs的主要作用是參與Th2細胞免疫應答，發(fā)揮免疫調節作用，促進(jìn)組織重塑和腫瘤發(fā)展[7]。

1.2KCs的極化與肝癌癌前病變惡變的關(guān)系

肝臟在損傷或炎性反應時(shí)可激活KCs，激活的KCs可釋放大量的超氧化物和活性氧，這些物質(zhì)對肝臟細胞及其基因的毒性作用可能導致肝臟細胞大量死亡和存活肝細胞的大量增殖，因此，它是促進(jìn)肝癌癌前病變形成和演進(jìn)的重要因素。

KCs通過(guò)自分泌和旁分泌模式釋放巨噬細胞移動(dòng)抑制因子(macrophagemigrationinhibitoryfactor,MIF)，抑制其自身的組織穿透力，與癌旁組織相比，癌組織中KCs細胞數量減少。此外，MIF刺激血管內皮生長(cháng)因子的表達促進(jìn)腫瘤新生血管生成，這有利于癌細胞的增殖。因此，在肝癌的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，KCs的作用具有二重性，既具有顯著(zhù)的抗腫瘤作用，也對原發(fā)性及轉移性肝癌的發(fā)展有一定的促進(jìn)作用。

肝組織中的KCs被來(lái)自腸道的LPS等物質(zhì)激活而極化[8]，活化的M1型KCs分泌促炎細胞因子，包括IL-1、IL-6、IL-23等，可促進(jìn)局部炎性細胞的聚集，導致局部炎性反應，并促進(jìn)肝細胞的非典型增生性修復;M1型KCs也可通過(guò)吞噬作用將肝臟內不典型增生的肝細胞吞噬，不典型增生的肝細胞與KCs內的溶解細胞酶結合后被殺死。研究發(fā)現M1型KCs產(chǎn)生大量炎癥因子，通過(guò)釋放活性氧和氮中間體可以殺死肝臟非典型增生細胞并激活適應性免疫。

M1型KCs分泌的TNF-α和IL-1β可募集細胞毒性淋巴細胞(CTL)以攻擊肝臟非典型增生細胞;TNF-α對血管內皮細胞具有直接殺傷作用，可激活局部單核巨噬細胞系統，增強NK細胞的細胞毒性作用[9]，且活化的NK細胞能分泌大量的細胞因子，抑制肝癌癌前病變的惡變，發(fā)揮其抗腫瘤作用;活化的NK細胞還具有調節KCs的功能，增強其對肝臟非典型增生細胞的殺傷作用，也可抑制肝癌癌前病變的惡性轉化。

由M2分泌的TGF-β1可有效激活肝星狀細胞(HSC)并維持其活性，活化的HSC增殖成肌成纖維細胞樣細胞，同時(shí)合成釋放大量的細胞外基質(zhì)(ECM)和基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(TIMP)。

TIMP可以降低間質(zhì)膠原酶活性，減少ECM降解，導致ECM大量積聚，促使形成肝癌癌前病變細胞、炎性纖維化微環(huán)境及相互作用，甚至進(jìn)展為肝癌[10]。同時(shí)，活化的M2型KCs分泌促血管生成因子，如VEGF、血小板源性生長(cháng)因子(PDGF)、TGF-β、成纖維細胞生長(cháng)因子(FGF)和血管生成趨化因子，并促進(jìn)肝癌癌前病變周?chē)惓Ｑ茉錾?/p>

M2型KCs可誘導Th2型免疫應答，促進(jìn)組織修復和血管新生、對炎性刺激不敏感，并具有低吞噬殺菌作用和抗原提呈能力，可導致肝臟非典型增生細胞免疫逃逸，促進(jìn)肝癌癌前病變向肝癌發(fā)展。因此，在肝癌癌前病變惡變防治中，可適當調控KCs向M1型極化，抑制M2型KCs的極化，從而調控肝癌癌前病變的進(jìn)展。