盡管我們有眾多的靶向藥物和免疫藥物，但晚期肺癌仍是一個(gè)無(wú)法根治的疾病，因為我們無(wú)法跨越耐藥這個(gè)難關(guān)。

至少在目前，我們沒(méi)有辦法完全避免耐藥。但俗話(huà)說(shuō)，車(chē)到山前必有路，耐藥不可避免，但應對方案我們要有。

針對肺癌的八大耐藥基因，我們給覓友們整理出了相應的治療選擇。

EGFR突變

EGFR突變大家已經(jīng)非常熟悉了，這是目前肺癌靶向藥物對應的主要驅動(dòng)基因,常見(jiàn)的突變位點(diǎn)發(fā)生在18、19、20和21號外顯子上。最常見(jiàn)的有兩種，第一種是19號外顯子的缺失（19DEL，45%），另外一種是21號外顯子L858R（40-45%）的突變。

針對這兩種突變的肺癌患者，最新版NCCN指南以及我國CSCO2018版的指南都推薦一代EGFR抑制劑（易瑞沙、特羅凱、凱美納）和二代EGFR抑制劑阿法替尼作為一線(xiàn)治療。但不論是一代、二代還是最新上市的三代靶向藥，都存在耐藥問(wèn)題。

第一代EGFR抑制劑耐藥后處理

多數病人在使用第一代靶向藥物1-2年時(shí)間內，就會(huì )出現耐藥，腫瘤進(jìn)展。在所有耐藥的患者中，大概50-60%都是因為出現了T790M突變，百度抗癌管家，我們一起抗癌，治愈癌癥不是夢(mèng)。其他突變的原因包括c-MET擴增、表型轉化等，關(guān)于耐藥的機制和處理方案如下。

1、60%的患者是由于出現繼發(fā)耐藥突變----T790M突變，一旦T790M突變，可以使用三代靶向藥物奧希替尼（泰瑞沙）；

2、20%的患者耐藥是因為旁路激活，比如c-MET擴增，也就是說(shuō)腫瘤細胞的增殖繞開(kāi)了EGFR，走了另外一條路。如果基因基因檢測顯示MET擴增或突變，可以聯(lián)合克唑替尼治療；

3、表型改變也是一代靶向藥物產(chǎn)生耐藥的一種情況，比如腺癌會(huì )向小細胞肺癌轉化，上皮細胞癌會(huì )向間葉細胞癌轉化。針對這種情況，就需要聯(lián)合小細胞肺癌的化療方案進(jìn)行相應的治療；

4、EGFR驅動(dòng)基因的下游信號通路激活，也會(huì )導致的原發(fā)耐藥或者獲得性耐藥。這種情況要根據具體判斷，如果沒(méi)有任何靶向藥物可以選用，那么就要考慮化療了。

第三代EGFR抑制劑耐藥處理

奧希替尼作為一代靶向藥耐藥后的選擇，仍然會(huì )產(chǎn)生耐藥。如下圖所示，它的耐藥同樣是伴隨各種基因層面的原因，比如繼發(fā)C797S的共生突變，其他旁路激活等。針對三代藥物耐藥后的處理方法，也是需要先找到原因，再看如何處理。（注：如果EGFR基因C797S和T790M位于不同等位的基因上，就是反式突變；位于相同等位基因上，則是順式突變。）

當然，為了避免EGFR耐藥，一線(xiàn)治療的選擇我們并非只有一種，是選擇一代靶向藥作為一線(xiàn)治療，還是直接用三代靶向藥物，我們之前已經(jīng)做過(guò)相關(guān)的內容，請參考《克服耐藥，誰(shuí)是最佳的一線(xiàn)治療用藥》

EGFR罕見(jiàn)突變和插入突變

在EGFR突變的患者中，除了常見(jiàn)的19/21位點(diǎn)突變外，還有3種罕見(jiàn)突變：G719X（18外顯子）、S768I（20外顯子）和L861Q（21外顯子）。針對這3種位點(diǎn)突變，吳一龍教授推薦使用阿法替尼，但是，阿法替尼對存在T790M突變、20號外顯子插入突變的患者控制效果較差。另外，今年ASCO報道了奧希替尼針對這類(lèi)不常見(jiàn)突變的療效也不錯，因此也可做選擇藥物。

EGFR20外顯子插入突變是EGFR突變的第三大類(lèi)型，發(fā)生率4%左右。EGFR20外顯因子插入突變的患者對普通的靶向藥物療效不是很好。但針對EGFR20外顯子插入突變，目前尚無(wú)批準的藥物，很多研究在開(kāi)展，可參考的治療方案如下，如果符合情況可以找一下在我國開(kāi)展的相應的臨床試驗。

1.化療

2.阿法替尼和達可替尼

3.波奇替尼和TAK788（AP32788）

4.阿法替尼+西妥昔單抗

5.奧希替尼+西妥昔單抗

ALK基因融合突變

ALK，是間變性淋巴瘤激酶的縮寫(xiě)，ALK融合基因突變在非小細胞肺癌患者中突變率只有3%-8%，但卻被稱(chēng)為“鉆石突變”，原因是針對ALK靶點(diǎn)的靶向藥比較多，而且有些靶向藥可以逆轉上個(gè)靶向藥的耐藥，因而患者可以獲得更長(cháng)的生存期。

如上圖所示，我們給大家匯總了目前常見(jiàn)的五種ALK抑制劑。首先就是第一代ALK抑制劑克唑替尼，其次是第二代ALK抑制劑色瑞替尼、艾樂(lè )替尼和布加替尼，以及第三代ALK抑制劑勞拉替尼。

對于A(yíng)LK陽(yáng)性的非小細胞肺癌患者的首選治療方案為克唑替尼，但這個(gè)藥物入腦性不強，如果出現了腦轉移，治療效果并不好。如果出現耐藥，后續治療可以考慮二代ALK抑制劑艾樂(lè )替尼、色瑞替尼或布加替尼。

布加替尼是一種新型的ALK和EGFR雙重抑制劑，可強效抑制這兩種突變。目前在美國已經(jīng)獲批用于治療克唑替尼用藥期間病情進(jìn)展或無(wú)法耐受克唑替尼的ALK陽(yáng)性轉移性非小細胞肺癌患者。

勞拉替尼是ALK陽(yáng)性第三代靶向藥物，可以抑制克唑替尼耐藥的9種突變，對二代靶向藥物耐藥后仍有較高的有效性。同時(shí)勞拉替尼也具有較強的血腦屏障透過(guò)能力，入腦效果較強，特別適合對其他ALK耐藥的晚期非小細胞肺癌患者。這種藥物已經(jīng)被美國FDA授予突破性療法的認定，用于治療先前接受過(guò)一種或多種ALK抑制劑的ALK陽(yáng)性轉移性非小細胞肺癌患者。

ROS1融合基因突變

大約2%的非小細胞肺癌患者會(huì )出現ROS1融合，與ALK基因突變類(lèi)似，出現ROS1突變的患者，更多的是年輕的、非吸煙的肺癌患者，其中肺腺癌居多。非小細胞肺癌中發(fā)現ROS1可以與14種基因發(fā)生融合，最常見(jiàn)的融合形式是CD74-ROS1融合。

FDA批準治療ROS1陽(yáng)性的藥物有除了克唑替尼，治療ROS1融合的藥物還有色瑞替尼、卡博替尼、勞拉替尼、Entrectinib、TPX005以及DS-6051b，如下圖所示。

克唑替尼治療ROS1融合，作為靶向藥，不可避免會(huì )出現耐藥，其中常見(jiàn)的耐藥機制有以下4點(diǎn)：ROS1本身激酶結構域突變、拷貝數擴增、可能激活了其他的信號通路（如c-KIT或KRAS基因突變）以及未知的耐藥原因。

下圖是ROS1激酶區域的突變造成克唑替尼的耐藥以及相關(guān)的處理方案。

可以看到，使用克唑替尼作為ROS1基因突變肺癌的一線(xiàn)治療，耐藥后悔面臨兩種情況，一種是ROS1基因發(fā)生突變導致耐藥，另外一種是非ROS1基因突變導致的耐藥。這兩種情況又分一些具體的治療條件。

對于ROS1基因發(fā)生突變導致耐藥，又被分成了兩種情況，一種是出現了G2032R突變，這時(shí)候可以用卡博替尼、洛普替尼或者化療；另一種是非G2032R突變，這時(shí)候可以使用勞拉替尼或者洛普替尼。

如果不是ROS1基因發(fā)生突變，那就要看癥狀表現，如果出現了腦轉移，就要優(yōu)先使用入腦能力強的藥物，比如色瑞替尼或勞拉替尼；如果出現了系統的進(jìn)展，最好的選擇就是使用第二代ROS1靶向藥和化療聯(lián)用的方式治療。