晚期治療

今年ASCO并未像之前大會(huì )那樣，有諸多新的大型3期隨機對照試驗亮相，主要是更新了之前幾個(gè)重要研究的亞組數據或生存數據。同時(shí)也讓我們看到了免疫聯(lián)合抗血管或其他靶向藥的新型組合模式，有可能對后線(xiàn)患者或免疫耐藥患者帶來(lái)獲益。

1、IMpower150：顯著(zhù)降低基線(xiàn)肝轉移患者疾病進(jìn)展風(fēng)險和死亡風(fēng)險（ab9012）

今年ASCO公布了IMpower150研究中基線(xiàn)肝轉移NSCLC患者的特征與緩解率。研究將1202例意向性治療（ITT）患者按1:1:1的比例隨機接受Atezolizumab+貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇（ABCP）、Atezolizumab+卡鉑+紫杉醇（ACP）、貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇（BCP）治療。

主要終點(diǎn)為ITT野生型患者的總生存（OS）與無(wú)進(jìn)展生存（PFS）。

研究中共有162例基線(xiàn)肝轉移患者（ABCP組，n=52；ACP組，n=53；BCP組，n=57）。與BCP組相比，ABCP組患者的PFS和OS均有延長(cháng)，中位PFS分別為8.2月vs5.4月（HR=0.41），中位OS分別為13.3月vs9.4月（HR=0.52）。肝轉移患者接受ABCP、ACP和BCP方案的3-4級治療相關(guān)不良事件（TRAE）發(fā)生率分別為52.1%、36.5%和54.5%。

目前免疫單藥或聯(lián)合化療在晚期NSCLC患者一線(xiàn)治療中的獲益已經(jīng)明確，而IMpower150證實(shí)了肺癌肝轉移人群在化療基礎上接受免疫聯(lián)合抗血管治療優(yōu)于標準的化療聯(lián)合抗血管治療。且不論PD-L1表達及EGFR/ALK狀態(tài)如何，ABCP方案都能顯著(zhù)降低患者的疾病進(jìn)展風(fēng)險（59%）或死亡風(fēng)險（48%），意味著(zhù)驅動(dòng)基因陽(yáng)性患者也可從ABCP治療方案中得到更多獲益。

2、Keynote189：一線(xiàn)免疫聯(lián)合化療無(wú)需考慮PD-L1表達水平（ab9013）

Keynote189研究比較帕博利珠單抗+化療對比單純化療在非鱗NSCLC患者中的療效，經(jīng)過(guò)更長(cháng)時(shí)間的隨訪(fǎng)，研究者發(fā)現，無(wú)論患者PD-L1的表達水平，一線(xiàn)使用免疫聯(lián)合化療均在轉移性非鱗NSCLC中顯示出明顯的生存獲益。

研究受試者發(fā)生疾病進(jìn)展（PD）時(shí)，允許化療組交叉至免疫治療組。PFS2定義為自患者隨機化至二線(xiàn)治療疾病進(jìn)展或死亡的時(shí)間。

結果發(fā)現，不論PD-L1表達情況如何，帕博利珠單抗聯(lián)合化療效果都優(yōu)于化療。免疫聯(lián)合化療組繼續顯示出更長(cháng)的OS（22.0月vs10.7月，HR0.56，P<0.00001）和PFS（9.0月vs4.9月，HR0.48，P<0.00001）。并且在所有PD-L1TPS組中都觀(guān)察到了臨床獲益。

在免疫聯(lián)合組有45%患者接受了二線(xiàn)治療，化療組有59%（其中54%在二線(xiàn)添加了免疫治療）。結果發(fā)現，一線(xiàn)使用免疫聯(lián)合化療患者二線(xiàn)PFS2仍較長(cháng)（17.0月vs9.0月，HR0.49，P<0.00001），不同PD-L1TPS組間沒(méi)有差異。

由此得出，一線(xiàn)使用免疫聯(lián)合化療在轉移性非鱗NSCLC的OS數據中顯示出明顯的獲益，無(wú)論PD-L1TPS如何，帕博利珠單抗都應作為一線(xiàn)治療應用于臨床實(shí)踐。

3、Keynote001：帕博利珠單抗單藥治療NSCLC患者5年生存率達到23.2%，PD-L1依然為伴隨診斷（ab9015）

Keynote001是第一項評估帕博利珠單抗治療晚期NSCLC患者的Ib期研究，共納入未經(jīng)治療或經(jīng)治NSCLC患者550例（未經(jīng)治療101例，經(jīng)治治療初始449例），分別隨機至2mg/kgq3w、10mg/kgq2w或q3w的給藥方案。

本次ASCO會(huì )議更新了患者5年長(cháng)期隨訪(fǎng)結果，發(fā)現帕博利珠單抗治療初治患者的5年OS率為23.2％，其中PD-L1高表達患者（TPS≥50%）達到了29.6%，PD-L1陽(yáng)性患者（TPS1%～49%）達到了15.7%。對于非一線(xiàn)治療的患者5年OS率為15.5％，其中PD-L1高表達的患者達到25%，而PD-L1陰性的患者（TPS≤1%）只有3.5%。

毋庸置疑，K藥的療效還是依賴(lài)于PD-L1這一金指標來(lái)預測。

圖5總人群及不同PD-L1TPS組帕博利珠單抗一線(xiàn)及非一線(xiàn)治療的OS率

4、Lung-MAPS1400I：肺鱗癌患者接受納武利尤單抗+Ipilimumab雙免疫聯(lián)合治療未能進(jìn)一步獲益（ab9014）

Lung-MAPS1400I是一項對比納武利尤單抗聯(lián)合Ipilimumab對比納武利尤單抗單藥在經(jīng)治IV期肺鱗癌患者的III期臨床研究，結果顯示，雙免疫聯(lián)合治療肺鱗癌患者的生存預后未得到明顯改善。

該研究招募未接受過(guò)免疫治療的經(jīng)治肺鱗癌患者，不論PD-L1表達水平，按1：1分配至納武利尤單抗+Ipilimumab組和納武利尤單抗組。研究主要終點(diǎn)是OS，次要終點(diǎn)是研究者評估的PFS、緩解率和安全性。

研究共納入275例患者，兩組基線(xiàn)特征相似。納武利尤單抗+Ipilimumab組與納武利尤單抗組的中位OS分別為10.0月vs11.0月（HR0.97，P=0.82），中位PFS分別為3.8月vs2.9月（HR0.84，P=0.19）；兩組緩解率分別為18％和17％?；赑D-L1和腫瘤突變負荷（TBM）亞組的結果如表2所示。

納武利尤單抗+Ipilimumab組有48例（39％）患者發(fā)生3級及以上治療相關(guān)的不良事件，納武利尤單抗組有38例（31％）；兩組分別有25％和16％的患者因藥物相關(guān)不良事件導致停藥。

該研究結果表明，雙免疫聯(lián)合治療未能明顯改善肺鱗癌患者生存預后，兩組毒性亦無(wú)差異。

5、國產(chǎn)PD-1卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療EGFR和ALK野生型非鱗NSCLC患者療效顯著(zhù)，尤其對于高bTMB患者（ab9112）

該研究為多中心、開(kāi)放1/2期臨床研究，旨在評估卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療晚期NSCLC患者的有效性和安全性。初始組接受2種劑量水平的阿帕替尼250mg/d或375mg/d，卡瑞利珠單抗200mgq2w。根據I期研究結果，后擴展組選用了阿帕替尼250mg/d的劑量。研究納入了96例晚期非鱗NSCLC患者，其中23例接受過(guò)二線(xiàn)及以上的系統治療，73例接受過(guò)一線(xiàn)治療。主要研究終點(diǎn)為ORR。