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基因檢測的藍海,液體活檢迅速崛起——基因測序行業(yè)專(zhuān)題

2017-12-26 來(lái)源:轉化醫學(xué)網(wǎng)  標簽: 掌上醫生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:眾多VC資本與產(chǎn)業(yè)資本進(jìn)入液體活檢將促使技術(shù)與市場(chǎng)的成熟

   報告摘要

 
  液體活檢臨床意義大,市場(chǎng)空間廣闊
 
  檢測血液中的CTC和ctDNA對患者腫瘤進(jìn)行診斷與監測的方法稱(chēng)為液體活檢。該技術(shù)能夠解決臨床取樣的難點(diǎn),滿(mǎn)足對患者高頻監測的需求,并具有相比于穿刺活檢成本低的優(yōu)點(diǎn)。因此研發(fā)進(jìn)展迅速。未來(lái)有望應用在腫瘤早期篩查、腫瘤患者動(dòng)態(tài)監測、以及個(gè)性化用藥指導等領(lǐng)域,市場(chǎng)前景廣闊。
 
  液體活檢海外進(jìn)展迅速
 
  液體活檢CTC技術(shù)相對成熟。一代CTC技術(shù)在2004年獲得FDA批準用于臨床,是行業(yè)的金標準。為了解決一代CTC技術(shù)靈敏度不高且無(wú)法對腫瘤細胞進(jìn)行基因測序分析等缺點(diǎn),二代CTC及ctDNA技術(shù)在海外蓬勃發(fā)展。目前二代液體活檢技術(shù)還有有待成熟且沒(méi)有統一的標準,我們認為獲得CLIALab認證的公司有望憑借先發(fā)優(yōu)勢快速成長(cháng)。
 
  液體活檢市場(chǎng)潛力大
 
  JP摩根和高盛預測液體活檢在全球及美國的市場(chǎng)潛力將分別達到230億美元和140億美元,該市場(chǎng)需要5-15年才能完全成熟。我們認為液體活檢針對存量腫瘤患者檢測將早于腫瘤早篩落地。為此,在同時(shí)考慮我國腫瘤發(fā)病率、液體活檢適應癥、未來(lái)市場(chǎng)滲透率、未來(lái)檢測單價(jià)、以及患者年平均檢測次數等因素后,我們預測液體活檢5-10年內在我國市場(chǎng)潛力約為200億元。
 
  具有技術(shù)及先發(fā)優(yōu)勢的企業(yè)值得關(guān)注,推薦麗珠集團與益善生物
 
  液體活檢符合臨床技術(shù)發(fā)展趨勢,市場(chǎng)潛力大,是一片有待開(kāi)發(fā)的藍海。技術(shù)相對成熟的公司有望憑借先發(fā)優(yōu)勢與國內大型二三級醫院和腫瘤醫院建立合作關(guān)系并獲取患者數據,從而走向強者恒強。在此,我們看好參股CYNVENIO獲得海外最新液體活檢技術(shù)的麗珠集團(000513)以及國內擁有液態(tài)活檢自主知識產(chǎn)權的領(lǐng)先企業(yè)益善生物(430620)。
 
  催化劑及風(fēng)險提示
 
  催化劑為液體活檢技術(shù)逐漸成熟,被海內外監管機構認可或者醫保覆蓋;風(fēng)險在于研發(fā)進(jìn)展不達預期。
 
  液體活檢介紹及臨床意義
 
  腫瘤患者血液中存在少量循環(huán)腫瘤細胞以及由壞死癌細胞釋放的少量循環(huán)腫瘤DNA。通過(guò)檢測血液中的CTC和ctDNA對患者腫瘤進(jìn)行診斷與監測的方法被稱(chēng)為液體活檢。在臨床實(shí)踐中,獲得腫瘤患者組織樣本只有手術(shù)活檢和穿刺活檢兩種。相比于傳統的活檢方法,液體活檢具有副作用小、操作簡(jiǎn)單、能重復取樣等有點(diǎn)。美國著(zhù)名的腫瘤中心紀念斯隆-凱特林癌癥中心(MemorialSloanKetteringCancerCenter)主任醫師兼首席醫療官約瑟?巴塞戈(JoseBaselga)稱(chēng):“這(液體活檢)可能永久改變活檢方式,包括對治療方案的響應、抗藥性的出現,將來(lái)甚至還能用于早期診斷。”MITTechnologyReview雜志將”液體活檢“列為2015年度十大突破技術(shù)。美國《臨床癌癥進(jìn)展(ClinicalCancerAdvance)》報告中也認為液體活檢技術(shù)在今后十年有望得到廣泛應用。我們提示投資者關(guān)注該領(lǐng)域的進(jìn)展,未來(lái)市場(chǎng)空間廣闊。
 
  循環(huán)腫瘤細胞與循環(huán)腫瘤DNA
 
  循環(huán)腫瘤細胞(circulatingtumorcells,CTCs)是指自發(fā)或因診療操作由實(shí)體瘤或轉移灶釋放進(jìn)入外周血循環(huán)的腫瘤細胞,是惡性腫瘤患者出現術(shù)后復發(fā)和遠處轉移的重要原因,也是導致腫瘤患者死亡的重要因素。通過(guò)監測CTC類(lèi)型和數量變化可以實(shí)時(shí)評估腫瘤動(dòng)態(tài)與治療效果,有望實(shí)現個(gè)體化精準用藥。
 
  循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA,CirculatingTumorDNA)是人體血液系統中帶有的來(lái)自腫瘤基因組的DNA片段。主要來(lái)源為壞死的腫瘤細胞、凋亡的腫瘤細胞、循環(huán)腫瘤細胞、腫瘤細胞分泌的外排體。這些腫瘤DNA往往含有腫瘤基因組所特有的基因突變,因此也可以被用對患者腫瘤動(dòng)態(tài)及治療效果的評估,有助于醫生制訂精準醫療方案。
 
  液體活檢技術(shù)迅速崛起
 
  基礎科研領(lǐng)域,CTC及ctDNA技術(shù)日益受到重視。臨床研究領(lǐng)域,CTC與ctDNA也是一大熱點(diǎn)。目前全球與CTC和ctDNA相關(guān)的臨床實(shí)驗已經(jīng)分別達到747和例。綜合以上數據,液體活檢技術(shù)正在迅速崛起。
 
  液體活檢的臨床意義
 
  液體活檢可以解決臨床取樣的難點(diǎn)
 
  對腫瘤組織取樣并進(jìn)行基因分析是精準治療的基礎。臨床上獲取患者腫瘤組織樣本只有手術(shù)活檢及穿刺活檢兩種方法。轉移期腫瘤患者體內可能有多個(gè)腫瘤病灶,具體到從哪個(gè)病灶獲取腫瘤組織樣本是一大問(wèn)題。
 
  臨床研究表明,患者體內腫瘤細胞呈現很強的異質(zhì)性,即腫瘤患者體內存在多種腫瘤細胞,不同腫瘤細胞的基因型不同,往往需要采用不同的治療方案。在臨床診斷上,獲取患者體內腫瘤細胞的綜合信息是精準醫療的基礎。以上圖為例,假設腎癌患者體內有3個(gè)腫瘤病灶(1為原發(fā)位點(diǎn),2、3為肺轉移位點(diǎn)),不同位點(diǎn)之間的腫瘤細胞基因型是不同的。無(wú)論穿刺活檢獲得哪個(gè)病灶的腫瘤組織,所得到的信息都是片面的。但是每個(gè)病灶的腫瘤細胞或者腫瘤DNA都可能進(jìn)入血液循環(huán),通過(guò)液體活檢收集CTC或者ctDNA能夠獲得患者體內腫瘤基因或者蛋白表達的全面信息,能夠更加精準的指導個(gè)性化用藥。
 
  液體活檢可以實(shí)現對患者的早期診斷及高頻監測
 
  腫瘤細胞在藥物作用下會(huì )自我進(jìn)化從而產(chǎn)生抗藥性。腫瘤細胞的基因變化是導致抗藥性的根本原因,臨床上需要對患者體內腫瘤基因變化進(jìn)行高頻監測才能做到及時(shí)準確用藥。手術(shù)和穿刺活檢一年內最多只能做2-3次,尤其是重癥患者往往還不能進(jìn)行手術(shù)或者穿刺。因此現有的臨床采樣技術(shù)不能滿(mǎn)足高頻檢測的需求。但CTC和ctDNA通過(guò)簡(jiǎn)單的靜脈抽血即可獲得患者體內腫瘤細胞及DNA的信息,可以有效的滿(mǎn)足高頻監測的需求。
 
  上圖表示的是非小細胞肺癌(NSCLC)的診療流程。在標準診療流程中,醫生會(huì )在手術(shù)及藥物治療前通過(guò)穿刺活檢對患者腫瘤診斷與分型,在藥物治療之間依靠CT、MRI等影像學(xué)檢測來(lái)判斷患者是否應答。但是穿刺活檢在檢測頻次上有較大的局限性,影像學(xué)檢測判斷藥物有效性有較強的滯后性。液體活檢有望改變未來(lái)的診療流程,通過(guò)不斷的高頻監測隨時(shí)發(fā)現患者體內腫瘤的變化,提高醫生用藥的精準度。
 
  液體活檢可以減低醫療成本
 
  根據美國Medicare對肺癌穿刺活檢開(kāi)支分析,普通穿刺的開(kāi)支為$8,869。約20%的穿刺活檢會(huì )導致并發(fā)癥,穿刺活檢與并發(fā)癥治療的開(kāi)支將達到$37,745。對醫療保險來(lái)說(shuō),平均每次穿刺活檢的成本為$14,634。但一代CTC技術(shù)Medicare報銷(xiāo)額度為$369。,二代CTC與ctDNA技術(shù)開(kāi)支約在$800-1000。由于是抽血檢測,一般不會(huì )產(chǎn)生并發(fā)癥。從成本的角度,醫療保險有較大的動(dòng)力推動(dòng)液體活檢的CTC與ctDNA技術(shù)對穿刺活檢技術(shù)的替代。
 
  液態(tài)活檢海外的發(fā)展現狀
 
  液態(tài)活檢包含了CTC與ctDNA技術(shù),其中CTC相對于ctDNA研究更深入,臨床產(chǎn)品更成熟。
 
  CTC技術(shù)的發(fā)展歷程及現狀
 
  在1896年,澳大利亞學(xué)者Ashworth在一例轉移性腫瘤患者血液中首次觀(guān)察到從實(shí)體腫瘤中脫離并進(jìn)入血液循環(huán)的腫瘤細胞,并率先提出了CTCs的概念。不過(guò)長(cháng)時(shí)間以來(lái)CTCs的檢測并未在腫瘤病人的防治中發(fā)揮應有的作用,主要原因就是檢測技術(shù)未取得突破性進(jìn)展。從上世紀末以來(lái)CTCs檢測技術(shù)得到了不斷的改進(jìn),隨之帶來(lái)的是CTCs檢測在臨床的應用。
 
  第一代CTC技術(shù):CellSearch的發(fā)展歷程
 
  第一代CTC技術(shù)采用的是磁珠捕獲法。能夠捕獲CTC的磁珠早在1983被Immunicon公司發(fā)明。其后Immunicon不斷完善該技術(shù)并發(fā)展出了特定CTC染色技術(shù)。公司在1993-2003年完成一系列的臨床實(shí)驗后,其CTC檢測系統Cellsearch于2004年獲得美國FDA批準用于轉移性結直腸癌、乳腺癌和前列腺癌臨床檢測。強生(Johnson&Johnson)下屬子公司Veridex在2008年收購了Immunicon的CTC業(yè)務(wù),并將其發(fā)展至今。CellSearch系統是美國FDA批準的唯一臨床用的CTC檢測系統。該系統于2012年獲得我國CFDA進(jìn)口器械注冊,從而成為國內唯一用于臨床的CTC檢測系統。由于其在臨床使用的唯一性,Cellsearch系統是目前CTC檢測的金標準。
 
  CellSearch系統簡(jiǎn)介及基本性能
 
  Cellsearch系統是由特制具有細胞保存功能的真空采血管(ProprietaryCellSavePreservativeTubes)、CTC檢測試劑盒(CELLSEARCH?CirculatingTumorCellKit)、自動(dòng)樣品處理系統(AutomatedCELLTRACKS?AUTOPREP?System)、數據讀取分析系統(CELLTRACKSANALYZERII?System)組成。其中樣品處理系統與CTC檢測試劑盒必須聯(lián)用,屬于封閉系統。
 
  在臨床檢測中,標準操作是抽取患者7.5mL血液,通過(guò)Cellsearch系統檢測其中含有的CTC數量。臨床數據表明,正常人和良性疾病患者CTC含量極少,而轉移期患者根據其病情嚴重程度不同在血液中分布含有不同數量的CTC。通過(guò)檢測CTC的數量能夠幫助醫院判斷患者的病情嚴重程度,并為此制訂合適的治療方案。
 
  CTC臨床應用
 
  CTC是一個(gè)良好的腫瘤預后標志物。腫瘤預后標志物是指能夠幫助醫生揭示患者未來(lái)復發(fā)風(fēng)險或者死亡風(fēng)險的檢測指標。以FDA批準的CellSearch檢測轉移性乳腺癌患者為例,臨床實(shí)驗數據表明7.5mL血中CTC數量大于等于5(陽(yáng)性)的患者其5年生存率大幅低于CTC數量小于5(陰性)的患者。醫生一般對陽(yáng)性患者采用更加激進(jìn)的治療方案。
 
  此外,CTC還是一個(gè)良好的藥物敏感性標志物。若CTC陽(yáng)性患者經(jīng)過(guò)藥物治療后轉為陰性,則證明該藥物對患者有效,不然醫生則考慮采用其他的治療方案。反之,若CTC陰性患者在治療過(guò)程轉為陽(yáng)性,則證明患者腫瘤已經(jīng)產(chǎn)生了抗藥性,醫生需要及時(shí)的更換藥物,以達到精準醫療的目的。
 
  雖然CellSearch系統在臨床上有廣泛的應用,并且被美國國家醫保Medicare所認可。但該系統只是屬于第一代的CTC技術(shù),其缺點(diǎn)在于:1.檢測的靈敏度不夠高。部分癌癥轉移期患者,由于其血液中CTC含量過(guò)低,或者其CTC本身發(fā)生變化而不能被CellSearch系統所捕獲,因此該檢測存在假陰性率較高的問(wèn)題。2.無(wú)法對CTC深入分析。CellSearch系統只能對捕獲并標志CTC的數量,而不能對CTC進(jìn)行包括基因測序、蛋白表達、藥物敏感性檢測等更細致的分析。針對以上缺點(diǎn),新一代的液體活檢技術(shù)在美國不斷的發(fā)展。
 
  第二代CTC檢測技術(shù)前沿
 
  為了提高CTC檢測的靈敏度和發(fā)展對捕獲CTC細胞進(jìn)行后續分析的能力,在研的二代CTC檢測采用了多種技術(shù)路線(xiàn)。由于這個(gè)領(lǐng)域尚處于新興階段,新的技術(shù)和新的公司層出不窮,下表進(jìn)行了簡(jiǎn)要的概括。
 
  與一代技術(shù)不同的是,二代CTC無(wú)論從技術(shù)還是市場(chǎng)方面均處于早期階段。技術(shù)方面尚沒(méi)有統一的標準,許多公司采用不同的技術(shù)路線(xiàn)實(shí)現對CTC的捕獲。目前還很難判斷哪一種技術(shù)路線(xiàn)將成為行業(yè)標準。我們認為獲得CLIALaboratory認證的公司技術(shù)相對成熟。CLIA認證使得公司能夠更早切入臨床診斷市場(chǎng)對教育醫生并積累患者數據,這類(lèi)公司有望憑借先發(fā)優(yōu)勢快速成長(cháng)。
 
  ctDNA技術(shù)的發(fā)展歷程及現狀
 
  1948年首次在人體血液中發(fā)現存在ctDNA。癌癥患者的ctDNA則發(fā)現于1977年。1994年發(fā)現腫瘤患者的ctDNA與其體內腫瘤細胞基因突變類(lèi)似。直到2000年以后,分子生物學(xué)與基因測序技術(shù)的發(fā)展使得ctDNA的突變檢測技術(shù)不斷成熟,相關(guān)研究也越來(lái)越多。
 
  ctDNA相比于CTC是一項更加早期的技術(shù),暫時(shí)還沒(méi)有FDA認證的成熟產(chǎn)品。大部分研究還處于科研領(lǐng)域。
 
  從當前研究角度將,ctDNA在臨床應用潛力非常廣泛,主要涉及到腫瘤早期篩查、腫瘤動(dòng)態(tài)監測、耐藥基因突變檢測、評估腫瘤異質(zhì)性及復發(fā)風(fēng)險等作用。從已有的臨床實(shí)驗來(lái)看,ctDNA的檢測平臺一般為二代基因測序與數字化PCR,適應癥集中在非小細胞肺癌、乳腺癌、結直腸癌、皮膚癌等常見(jiàn)腫瘤。
 
  若比較CTC與ctDNA技術(shù),我們認為他們都屬于“液體活檢”的范疇,其共同點(diǎn)為靈敏度高、可高頻次監測腫瘤發(fā)生發(fā)展及耐藥突變、成本低、適用于大多數腫瘤等。不同點(diǎn)為CTC檢測的是腫瘤細胞,而ctDNA檢測是腫瘤DNA的片段。細胞能提供比DNA片段更多的信息,例如腫瘤相關(guān)蛋白的表達量、染色體變異水平,腫瘤基因突變等,而ctDNA只能提供腫瘤基因變異的信息。CTC與ctDNA的發(fā)生機理可能不同,CTC為轉移的腫瘤細胞,其基因型可能與腫瘤轉移組織更類(lèi)似。ctDNA同時(shí)來(lái)自于原發(fā)腫瘤細胞與轉移腫瘤細胞的衰亡,其基因型可能介于兩者之間。從臨床角度,同時(shí)檢測CTC和ctDNA所得到的信息可能是互補的。從技術(shù)角度,CTC從患者血樣的Buffycoat中提取,ctDNA從血漿中提取,同時(shí)檢測CTC與ctDNA技術(shù)上不存在難度。兩種液態(tài)活檢技術(shù)共存可能是未來(lái)的發(fā)展方向。
 
  液體活檢市場(chǎng)容量分析
 
  海外市場(chǎng)規模預測
 
  海外對液體活檢的市場(chǎng)前景較為看好。J.P摩根將液體活檢分為早期篩查、診斷分型、藥物伴隨檢測、患者病情檢測4個(gè)細分領(lǐng)域,全球市場(chǎng)潛力預計為230億美元。高盛也將液體活檢應用分為4個(gè)領(lǐng)域,預計其在美國的市場(chǎng)潛力達到140億美元。從時(shí)點(diǎn)上,我們與海外機構一致,認為該技術(shù)還處于早期階段。技術(shù)成熟到最終實(shí)現其市場(chǎng)潛力還需要5-15年時(shí)間。其中針對存量患者的腫瘤診斷分型、藥物伴隨檢測以及病情監測相對成熟,技術(shù)有望在5-10年內大規模推廣;針對健康人群的腫瘤早期篩查技術(shù)還有待完善,該市場(chǎng)可能在10-15年后成熟。
 
  國內市場(chǎng)規模預測
 
  我們綜合考慮以下幾個(gè)因素來(lái)估算液體活檢在國內的市場(chǎng)容量:
 
  1.由于針對存量患者的液體活檢技術(shù)相對成熟,我們暫時(shí)只考慮該技術(shù)對存量腫瘤患者的應用。根據國家癌癥中心發(fā)布的數據,我國5年內診斷為癌癥且仍存活的病例數約為749萬(wàn)。
 
  2.液體活檢臨床實(shí)驗的適應癥廣泛,如前所述乳腺癌、結直腸癌、肺癌、胃癌、食管癌等常見(jiàn)腫瘤均可用液體活檢技術(shù)進(jìn)行診斷與監測。在我國存量腫瘤患者中,適合使用液體活檢技術(shù)的腫瘤病人至少為542萬(wàn)人,占比達到72%。我們保守預計液體活檢的目標患者人數為500萬(wàn)人。
 
  3.由于我國地域廣闊,區域間的醫療水平差異很大。而且醫保經(jīng)費緊張,短期內是不太可能覆蓋這種新的檢測技術(shù)。因此,我們保守預計該技術(shù)在未來(lái)5-10年的市場(chǎng)滲透率為50%。
 
  4.目前一代CTC系統CellSearch在醫院終端每個(gè)CTC檢測價(jià)格為4000-5000元。隨著(zhù)未來(lái)越來(lái)越多二代CTC與ctDNA技術(shù)的介入,檢測的終端價(jià)格有望降為2000元。
 
  5.CTC與ctDNA不僅僅是診斷與預后檢測,同時(shí)也能對腫瘤變化及耐藥突變進(jìn)行動(dòng)態(tài)監測。我們假設每個(gè)患者一年平均進(jìn)行4次檢測。
 
  綜上,我們預計我國液態(tài)活檢的市場(chǎng)容量為500萬(wàn)(目標患者)*50%(滲透率)*2000(終端價(jià)格)*4(年檢測次數)=200億元。
 
  液體活檢市場(chǎng)的催化劑及潛在風(fēng)險
 
  監管機構與醫保的認可是股價(jià)的催化劑
 
  液體活檢技術(shù)在海外迅速發(fā)展。一方面,直接參與的新興小公司眾多。顯示出創(chuàng )業(yè)者及背后的風(fēng)險資本對該領(lǐng)域的看好。其中技術(shù)領(lǐng)先的公司如Cynvenio、Biocept、AdaptiveBiotechnologies等已經(jīng)獲得了美國FDA第三方診斷實(shí)驗室的認可,顯示出監管機構對液體活檢技術(shù)臨床價(jià)值的認可。另一方面,基因測序龍頭公司如Illumina、LifeTech、FoundationMedicine等紛紛通過(guò)戰略合作或者自主研發(fā)等方式進(jìn)入液態(tài)活檢技術(shù)領(lǐng)域。海外公司的市場(chǎng)行為顯示液態(tài)活檢將是較為明確的技術(shù)發(fā)展趨勢。掌握了高效CTC及ctDNA技術(shù)的公司將在市場(chǎng)競爭中占據優(yōu)勢。
 
  眾多VC資本與產(chǎn)業(yè)資本進(jìn)入液體活檢將促使技術(shù)與市場(chǎng)的成熟。過(guò)程中重要的里程碑是監管機構的認可和醫保的覆蓋。這將快速提升液體活檢的市場(chǎng)滲透率及投資者的關(guān)注程度,從而成為股價(jià)上行的催化劑。
 
  風(fēng)險來(lái)自于研發(fā)進(jìn)度不達預期
 
  從風(fēng)險角度,液態(tài)活檢短期內還是一個(gè)技術(shù)推動(dòng)的領(lǐng)域。技術(shù)進(jìn)展或者研發(fā)不達預期是主要的市場(chǎng)風(fēng)險。但考慮液態(tài)活檢是未來(lái)腫瘤樣本捕獲的技術(shù)發(fā)展方向,該領(lǐng)域的長(cháng)期風(fēng)險是可控的。
 
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