疲軟的T細胞：PD-1阻斷劑如何讓T細胞功能更持久~

2017-12-09 來(lái)源：轉化醫學(xué)網(wǎng) 標簽：掌上醫生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護膚

摘要：表觀(guān)遺傳學(xué)決定著(zhù)基因在不同類(lèi)型細胞中的表達

　　檢查點(diǎn)抑制劑類(lèi)藥物可以顯著(zhù)增強免疫系統功能進(jìn)而加強對腫瘤的殺傷作用，而諸如艾滋病，瘧疾，丙型肝炎等病原類(lèi)疾病的發(fā)生往往也是由于重要的檢查點(diǎn)途徑--細胞表面受體CTLA4和PD-1被激活引起。

　　大多數情況下，諸如CTLA4和PD-1的細胞表面受體就像汽車(chē)的“剎車(chē)”，使免疫系統在正常情況下能夠反應平和，避免其對健康組織進(jìn)行攻擊以及引起自身免疫性疾病。阻斷PD-1能夠使得“疲憊”的T細胞再次“振作”起來(lái)，從而在臨床上改善免疫系統對慢性感染以及癌癥的控制。然而，阻斷PD-1僅僅能夠暫時(shí)提高“疲憊”T細胞的生理活性，并不能將“疲憊”T細胞轉化為功能持久的記憶T細胞。

　　最近，賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫學(xué)院著(zhù)名的微生物學(xué)教授E.JohnWherry和他的同事在小鼠模型上通過(guò)阻斷PD-L1實(shí)現了“疲憊”T細胞的“重振”并發(fā)現由這些T細胞轉化所得到的記憶細胞少之又少。阻斷PD-L1之后，如果病毒抗原的濃度依然很高的話(huà)，重新振作的T細胞會(huì )再次筋疲力盡進(jìn)而失去大部分的病原殺傷功能。與此同時(shí)，當病毒被清除時(shí)，“疲憊”的T細胞也不能轉化成記憶T細胞。

　　表觀(guān)遺傳學(xué)決定著(zhù)基因在不同類(lèi)型細胞中的表達。高度穩定的表觀(guān)遺傳譜能夠賦予細胞一個(gè)穩定的“長(cháng)期身份”。“疲憊”T細胞的表觀(guān)遺傳譜不同于效應或記憶T細胞，不能對病毒和腫瘤做出長(cháng)期有效的免疫攻擊也不具備持續的耐久性。

　　“疲憊”T細胞所表達的基因不同于記憶和效應T細胞。阻斷PD-L1僅僅是輕微地改變了這些T細胞的表觀(guān)遺傳模式，阻止了“疲憊”T細胞轉變?yōu)楦哂斜Ｗo作用的效應或記憶T細胞。“阻斷PD-1所發(fā)揮的作用僅僅是由基因表達的短暫改變引起的，“疲憊”T細胞并沒(méi)有得到重編程，所以作用并不能持久”Wherry教授說(shuō)，“疲憊”T細胞不是被檢查點(diǎn)途徑抑制的效應或記憶T細胞，而是一種獨特的T細胞，它具有固有的作用方式，雖然沒(méi)有明顯的表觀(guān)遺傳譜，但具有獲得免疫記憶的分子靈活性。

　　大多數患者會(huì )在一開(kāi)始對PD-1阻斷劑臨床治療產(chǎn)生良好的反應，但這類(lèi)藥物對于癌癥患者相對樂(lè )觀(guān)的臨床療效并不能持續，這種現象很大程度上限制著(zhù)基于PD-1檢查點(diǎn)抑制劑的免疫療法的臨床應用與發(fā)展普及。雖然在癌癥的臨床治療過(guò)程中，檢查點(diǎn)抑制劑往往耐受良好，它們的副作用往往是可控制的。但是，“疲憊”的T細胞并不能保持對效應T細胞的持久切換。目前，效應T細胞在臨床上的這種耐久性缺乏現象并沒(méi)有得到學(xué)術(shù)界透徹的研究，部分學(xué)者認為這種現象可能源自于“疲憊”T細胞基因組中缺少持久性重編程基因的表達。

　　Wherry和他的同事們參與了多項與癌癥檢查點(diǎn)抑制劑類(lèi)藥物治療相關(guān)的研究，涉及癌癥包括黑色素瘤、肺癌、腎細胞癌，涉及的相關(guān)療法包括檢查點(diǎn)阻斷與放射治療聯(lián)合療法。Wherry團隊相關(guān)研究的最終目標是精確鑒定檢查點(diǎn)阻斷劑類(lèi)抗癌藥物發(fā)揮效應的分子機制，通過(guò)使用表觀(guān)遺傳藥物聯(lián)合檢查點(diǎn)阻斷劑重新編程“疲憊”的T細胞，將其轉變?yōu)楣δ芨鼮槌志玫男蛴洃汿細胞，為更多的患者帶來(lái)新一代的可持續免疫療法。