腫瘤是如何實(shí)現免疫逃逸的

2017-12-08 來(lái)源：轉化醫學(xué)網(wǎng) 標簽：掌上醫生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護膚

摘要：使免疫細胞重新被激活，逆轉微環(huán)境中的免疫抑制狀態(tài)

　　腫瘤是致癌因素導致機體某些細胞喪失正常生長(cháng)調控能力而引發(fā)克隆性異常增殖的病變。很多臨床數據表明，腫瘤的發(fā)生與機體免疫功能存在密切的相關(guān)性，宿主免疫功能低下或受抑制往往都會(huì )導致腫瘤發(fā)生率的增高?？茖W(xué)家們針對腫瘤與免疫的關(guān)系提出“腫瘤免疫編輯”學(xué)說(shuō)，即機體的免疫系統能夠識別、監視并最終“清除”絕大多數的惡變細胞；但可能會(huì )有少數惡變細胞躲過(guò)清除而進(jìn)入“平衡”期，此期間，免疫系統和惡變細胞互相塑造但機體并不表現出臨床癥狀，平衡期在極端情況下甚至可涵蓋機體整個(gè)生命過(guò)程；但惡變腫瘤細胞的主動(dòng)作用一旦打破這種平衡狀態(tài)，腫瘤細胞將實(shí)現成功“逃逸”導致免疫系統喪失對腫瘤細胞生長(cháng)的控制。因此，對腫瘤如何實(shí)現免疫逃逸的研究，可以幫助人們在臨床上開(kāi)發(fā)針對治愈癌癥的免疫治療方案。

　　首先，腫瘤細胞自身的特點(diǎn)決定其往往能夠逃逸機體細胞的免疫識別和免疫攻擊。腫瘤的抗原表達缺陷，發(fā)生抗原調變，且異質(zhì)性大，逃避宿主的免疫攻擊。多數腫瘤細胞表面主要組織相容性復合體（MHC）-I類(lèi)分子表達下降或缺失，包括MHC分子完全丟失、單倍型丟失等。腫瘤細胞表面的黏附分子/共刺激分子的表達常常缺失，使得T細胞活化過(guò)程中缺乏第二信號而不能被有效激活，而某些負向調控的共刺激分子則高表達。如腫瘤細胞通過(guò)表達細胞毒T淋巴細胞相關(guān)抗原4、程序性死亡配體1、Fas配體等，可以與T細胞或自然殺傷性細胞直接接觸，下調其殺傷能力并介導其凋亡，使腫瘤微環(huán)境中的細胞毒性效應細胞處于耗竭狀態(tài)，抑制抗腫瘤的免疫應答?；诖?，已有針對PD-1/PD-L1和CT-LA-4的單抗，在黑色素瘤、非小細胞肺癌的治療中取得較好的進(jìn)展。

　　表達FasL的腫瘤細胞能誘導表達Fas的淋巴細胞發(fā)生凋亡，而由于瘤細胞本身Fas表達的下調，使淋巴細胞促腫瘤細胞凋亡的作用處于弱勢。腫瘤常高表達吲哚胺2,3-雙加氧化酶，IDO為色氨酸代謝限速酶，可導致色氨酸代謝異常及調節性T細胞形成。某些腫瘤細胞高表達非經(jīng)典的人類(lèi)白細胞抗原I類(lèi)分子如HLA-E、HLA-G等，也是逃逸免疫的機制之一。

　　腫瘤細胞還可以向腫瘤微環(huán)境中分泌一系列的免疫抑制性因子，起到馴化浸潤的免疫細胞、抑制抗腫瘤免疫的作用，如轉化生長(cháng)因子-β、白細胞介素-10、IL-4等，這些因子可抑制T細胞和NK細胞對腫瘤的殺傷功能，介導巨噬細胞向免疫抑制方向極化；此外，腫瘤細胞還分泌血管內皮生長(cháng)因子、金屬機制蛋白酶，促進(jìn)血管生成以及消化細胞外基質(zhì)，為腫瘤遷移和侵襲提供條件。

　　腫瘤干細胞也被認為是腫瘤起始和發(fā)展的主要動(dòng)力和來(lái)源之一，也是逃逸機體免疫識別和免疫殺傷的關(guān)鍵群體。有研究表明，腫瘤干細胞通過(guò)下調膜表面NK細胞的活化配體——主要組織相容性I類(lèi)多肽相關(guān)序列A和MICB，減輕和逃避NK細胞對其的殺傷功能，達到免疫逃逸的目的。

　　此外，腫瘤微環(huán)境中的免疫細胞，如腫瘤相關(guān)巨噬細胞、T細胞，往往因其周?chē)h(huán)境中的細胞因子以及腫瘤細胞的作用，獲得免疫抑制性，非但無(wú)法清除腫瘤，反而起到促進(jìn)腫瘤細胞生長(cháng)和轉移的作用。

　　隨著(zhù)免疫學(xué)、腫瘤學(xué)和分子生物學(xué)研究的進(jìn)一步深入，有關(guān)腫瘤逃逸的機制在不斷被揭示，但由于腫瘤的多樣性和復雜性，還有很多問(wèn)題需要進(jìn)一步深入探討。如何尋找更多的靶點(diǎn)，使免疫細胞重新被激活，逆轉微環(huán)境中的免疫抑制狀態(tài)，仍是今后腫瘤免疫研究領(lǐng)域的重要任務(wù)。