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Car-T:從實(shí)驗室到臨床,還有多遠的路要走?

2017-11-23 來(lái)源:轉化醫學(xué)網(wǎng)  標簽: 掌上醫生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:Patrick說(shuō)道:“我們真的希望CAR-T將是一切癌癥的終結者?!蔽覀円灿欣碛上嘈?,CAR-T必定會(huì )為癌癥的治療帶來(lái)光明的前景。

   日前,FDA首次批準了CAR-T療方,打開(kāi)了醫學(xué)前沿的“新大門(mén)”。FDA專(zhuān)員ScottGottlieb博士也將所批準的CAR-T藥物Kymriah稱(chēng)為“醫學(xué)創(chuàng )新的前沿”。Gottlieb表示FDA目前已經(jīng)接收到76個(gè)與CAR-T細胞治療產(chǎn)品有關(guān)的新藥研發(fā)申請,而基因治療相關(guān)產(chǎn)品的申請更是多達500種。“基因和細胞療法等新技術(shù)具有轉化醫學(xué)的潛力,并有望在治療和治愈許多難治性疾病方面創(chuàng )造新的拐點(diǎn)。”Gottlieb表示。

 
  而最讓人振奮的莫過(guò)于第一個(gè)接受CAR-T療法的小女孩,Emily,即使當時(shí)的人們很懷疑這種療法是否會(huì )對其體內的白血病癌細胞產(chǎn)生幫助。當然,當小女孩最后站在ODCA評審會(huì )的現場(chǎng)的時(shí)候,答案已經(jīng)很明確了。
 
  接受治療后的Emily
 
  目前,CAR-T用于治療急性淋巴細胞白血病,顯現出了其特有的優(yōu)勢。B細胞急性淋巴細胞白血病患者的白細胞會(huì )攻擊制造抗體的造血干細胞,從而破壞人們的免疫系統。大多數情況下,化療,放療或骨髓移植都能夠用于治療這種疾病。但在某些特殊情況下,急性淋巴細胞白血病患者的生存率連10%都達不到。而基于對患者自身細胞進(jìn)行改造的CAR-T療法卻有望扭轉這種尷尬的局面。
 
  然而由于CAR-T其自身對于腫瘤細胞識別的特異性,使得其在癌癥治療中的前進(jìn)無(wú)限光明,也被認為是目前最有希望治療癌癥的方法之一。
 
  那么,CAR-T進(jìn)入臨床,真正成為一種就“接地氣”的治療方式,還有多遠的路要走?
 
  如何確定治療的靶點(diǎn)
 
  CAR-T的治療流程
 
  CAR-T的治療方法表現出的特點(diǎn)是高度特異性,其針對特定的細胞產(chǎn)生特定的抗體來(lái)進(jìn)行治療,但是很不幸的,臨床上大多數腫瘤其表達存在極大的異質(zhì)性。實(shí)體腫瘤在人體中的表達很可能在一個(gè)細胞表面就有多個(gè)腫瘤相關(guān)性抗原,使得治療的難度的大大增加。這就導致了CAR-T很容易產(chǎn)生“脫靶”的情況,而一旦產(chǎn)生這種情況,CAR-T細胞便會(huì )將其他細胞識別為入侵的“腫瘤細胞”進(jìn)行消滅,CAR-T在這種情況下反而會(huì )大大有損身體的健康。
 
  因此如果CAR-T療法真的要在臨床上使用的話(huà),第一個(gè)需要考慮的事情,便是確定相關(guān)腫瘤的特異性靶點(diǎn)。這是最關(guān)鍵的一點(diǎn)。很多腫瘤細胞的腫瘤抗原不僅僅會(huì )在自身的腫瘤組織之間表達,其在正常的細胞組織之間也可能表達,這種表達便會(huì )混淆CAR-T細胞的判斷,使得正常細胞也會(huì )處于被攻擊的狀態(tài)下。
 
  但是這并不代表CAR-T療法就對腫瘤細胞束手無(wú)策,一旦腫瘤細胞的特異性抗原靶點(diǎn)被確定,CAR-T療法將會(huì )給實(shí)體腫瘤的治療帶來(lái)不可估量的光明。
 
  CAR-T療法“強悍”的副作用
 
  CAR-T療法具有一些可能會(huì )引起危險的副作用,即細胞因子釋放綜合征(CRS)的病癥。
 
  當T細胞釋放大量化學(xué)信使進(jìn)入血液時(shí)就會(huì )發(fā)生這種情況,影響到病人的血液循環(huán)系統進(jìn)而引起高熱和血壓急劇下降。超過(guò)60%的臨床試驗患者會(huì )受到CRS的影響,但目前為止還沒(méi)有發(fā)現被CRS奪取生命的癌癥患者。同時(shí),CAR-T療法還在臨床試驗中表現出貧血,惡心,腹瀉和頭痛等副作用。
 
  也正因如此,FDA在批準CAR-T療法的同時(shí)也批準了CRS阻斷藥物Actemra作為CAR-T輔助治療。
 
  由于Kymriah無(wú)處不在的副作用,醫院和診所必須經(jīng)過(guò)特殊認證才能應用CAR-T療法對病人進(jìn)行治療。CAR-T相關(guān)的其他工作人員也必須在接受額外的培訓后才能上崗。
 
  在涉及約150人的三次試驗中,CAR-T療法的癌癥緩解率分別為69%,83%和95%。接受治療后共有17例患者死亡;根據諾華公司向FDA提交的文件,其中14例來(lái)自該疾病,3例來(lái)自感染。
 
  而在治療過(guò)程中,這種強悍的副作用很可能超過(guò)很多人的耐受性,而在臨床上,很多患有癌癥的患者其自身身體狀況不一定可以抵消這種副作用,一旦接受CAR-T療法,患者可能還沒(méi)有看到光明,便被這副作用折磨的死去。而關(guān)鍵的是,超過(guò)60%的人會(huì )受到CRS的影響,如果被采用到臨床,一旦出現大規模的反應并且導致患者死亡,很可能CAR-T療法將被封入黑匣子里。
 
  因此在提高CAR-T療法的精準性的同時(shí),降低其治療帶來(lái)的副作用,才是CAR-T可以邁入臨床的前提。
 
  一旦停止CAR-T療法,會(huì )不會(huì )復發(fā)?
 
  CAR-T療法面臨的另一個(gè)重要難題是CAR-T細胞究竟能在病人體內持續生存多長(cháng)時(shí)間。在一些患者中,這些細胞能夠在長(cháng)達5年的時(shí)間中生存并發(fā)揮功能。而在另一些病人體內,CAR-T細胞僅有幾個(gè)月的生命力。另一個(gè)大問(wèn)題是,在CAR-T細胞死亡之后病人癌癥又是否會(huì )復發(fā)。
 
  接受CAR-T療法的兒童
 
  CAR-T療法不同于我們以往使用的藥物,它是一種細胞療法,而細胞都是存在自身的壽命的,這就使得我們不得不關(guān)注一個(gè)關(guān)鍵的問(wèn)題:治療周期。CAR-T療法是否需要終生使用?一旦停止會(huì )不會(huì )復發(fā)?
 
  相對于藥物我們可以測量出其在人體血液濃度中的半衰期以此來(lái)評估藥物的作用,CAR-T細胞的存活有著(zhù)強大的特異性,我們需要通過(guò)實(shí)時(shí)的檢測來(lái)確定體內CAR-T細胞到底還有多少,是否可以達到治療的目標。這樣子就造成了另一個(gè)問(wèn)題:就是每個(gè)人的治療周期是不一樣的。對于不同的人需要指定的不同的治療計劃,對于不同的人實(shí)現精準醫療,這是未來(lái)發(fā)展的趨勢,但是針對個(gè)人做出針對性的治療,對于臨床醫生是個(gè)極大的挑戰。
 
  當然,介于CAR-T細胞的存活時(shí)間的問(wèn)題,其長(cháng)期副作用較低。
 
  “與其他的化療和放療相比。CAR-T的副作用或長(cháng)期副作用并沒(méi)有那么明顯,”諾華項目負責人PatrickThistlethwaite博士表示。“CAR-T療法目前并未發(fā)現會(huì )對病人的重要器官造成長(cháng)期的損害。”
 
  天價(jià)藥物,什么時(shí)候才能降價(jià)?
 
  CAR-T療法所面臨的另一個(gè)問(wèn)題更為凸顯:該療法的費用高達475,000美元。
 
  在新聞稿中,醫療保險和醫療補助服務(wù)中心(CMS)宣布正在探索Kymriah的“創(chuàng )新支付模式”以及其他潛在的治療方法來(lái)更好地挽救那些年輕的生命。
 
  與此同時(shí),諾華公司也表示正在積極尋求與CMS建立合作,采用基于治療結果的定價(jià)方法更加人性化地進(jìn)行收費。
 
  當然,我們知道當時(shí)宣布這個(gè)消息的時(shí)候:諾華表示,一個(gè)月內治療癌癥沒(méi)有效果不收錢(qián)。這在另一個(gè)方面也揭示了未來(lái)的新的醫療發(fā)展的方向:根據治療效果來(lái)收費。但是這也正說(shuō)明了諾華對于這種療法的信心。而對于普通人來(lái)說(shuō),高達300萬(wàn)人民幣的治療費用超過(guò)了很多人可以承受的極限。
 
  但是,價(jià)格方面,蘇子和技術(shù)的進(jìn)步和同行業(yè)的競爭,必定會(huì )在未來(lái)的時(shí)間里面大幅度的下降。青霉素從誕生伊始貴比黃金到如今成為最簡(jiǎn)單的抗生素種類(lèi),也不過(guò)短短的幾十年時(shí)間。我們有理由相信,隨著(zhù)資本投入擴大和市場(chǎng)容量打開(kāi),CAR-T療法的價(jià)格必定不可能如現在這般高昂。
 
  Patrick說(shuō)道:“我們真的希望CAR-T將是一切癌癥的終結者。”我們也有理由相信,CAR-T必定會(huì )為癌癥的治療帶來(lái)光明的前景。
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