一項發(fā)表在臨床領(lǐng)域頂級期刊《新英格蘭醫學(xué)雜志》上的研究表明：先前僅能用來(lái)治療血液腫瘤的CAR-T療法在一名膠質(zhì)母細胞瘤合并脊柱轉移患者體內成功消滅了所有的實(shí)體腫瘤。而且這是CAR-T療法首次在實(shí)體瘤治療中獲得重大突破！
一下就心潮澎湃了有沒(méi)有！更何況，這個(gè)被CAR-T盯上的實(shí)體瘤還恰好是非常難纏的膠質(zhì)母細胞瘤。
腦室內注射CAR-T細胞
首次消滅實(shí)體瘤
這項臨床試驗(NCT02208362)在CityofHope癌癥中心進(jìn)行，所使用的IL13Rα2-CART細胞產(chǎn)品(MB-101)是和MustangBio公司合作開(kāi)發(fā)的。
接受治療的是一名50歲的男性患者RichardGrady，他患的是復發(fā)性多灶膠質(zhì)母細胞瘤，在此之前，他接受過(guò)腫瘤切除以及化/
放療?；颊吣X內共有5個(gè)腫瘤灶，分別稱(chēng)之為T(mén)1、T2、T3、T4、T5。其中T2、T3在之前接受過(guò)不完全切除，而在這次的治療開(kāi)始后，它們的附近又出現了兩個(gè)腫瘤T6、T7。
在此次試驗中，患者接受了IL13Rα2-CART療法的治療，而IL13Rα2這個(gè)靶點(diǎn)是首次在CAR-T研究中出現。但更值得注意的是，研究人員采用的是腦室內注射的方法，注射點(diǎn)位于T1附近，第一次的治療持續了6周時(shí)間，腫瘤雖然沒(méi)有變大，但仍然存在，而T4、T5、T6、T7四個(gè)腫瘤灶都有了小幅的增長(cháng)。同時(shí)研究人員發(fā)現了患者的腫瘤出現了脊柱轉移。
在第二次治療中，研究人員在右側腦室進(jìn)行了10次注射。注射進(jìn)行到第3次(第133天)后，患者腦內和脊柱內的所有腫瘤都變小了！在第5次注射(第190天)后，部分腫瘤消失了，剩下一部分減小了77%。在剩下的5次注射結束后，研究人員發(fā)現，患者體內的腫瘤全都消失了！在經(jīng)過(guò)嚴格檢查后，在患者體內都沒(méi)有發(fā)現腫瘤的跡象。而且在治療中幾乎沒(méi)有出現什么嚴重的副作用。
雖然只是一例患者，但他確實(shí)首次讓我們知道了CAR-T也許是能突破實(shí)體瘤這個(gè)底線(xiàn)的。而其中最與眾不同的是其CAR-T細胞的給
藥方式—腦室內注射。
針對乳腺癌腦轉移的CAR-T
臨床前試驗
眾所周知，實(shí)體瘤相關(guān)的腫瘤抗原往往不僅表達于腫瘤組織，在正常組織中亦可有低水平的表達，部分抗原甚至還有維持組織正常生理功能的作用。因此，盡管現行CAR-T細胞治療采用了階梯式劑量爬升的輸注方式，盡可能減少不良事件的發(fā)生，但不良反應仍然存在，其中最為突出的是脫靶效應(on-targetoff-tumoreffects)。
而CAR-T細胞在非腫瘤組織中接觸抗原被激活、增殖，釋放大量炎性因子而導致局部臟器的免疫損傷甚至誘發(fā)細胞因子風(fēng)暴，引發(fā)嚴重甚至致死性不良事件。在此之前，曾有HER2CAR-T細胞回輸致死的案例。顯而易見(jiàn)，脫靶毒性反應是目前限制CAR-T在實(shí)體腫瘤中應用的主要障礙之一。
基于實(shí)體瘤所面臨的脫靶風(fēng)險以及腦室內注射首次消滅實(shí)體瘤的基礎，CityOfHope的研究人員這次“盯上”了乳腺癌腦轉移。(乳腺癌作為女性中最常見(jiàn)的
惡性腫瘤之一，在世界范圍內的發(fā)病率仍在逐年上升。其中乳腺癌腦轉移的發(fā)病率也越來(lái)越高。而腦轉移癌是影響惡性腫瘤患者生活質(zhì)量和生存時(shí)間的主要因素，同其他部位臟器轉移比較，腦轉移癌的預后相對較差，總生存期明顯縮短。乳腺癌腦轉移發(fā)生率僅次于肺癌，占腦轉移癌第二位，約20%。)
為了避免脫靶風(fēng)險，他們提出了HER2-CART細胞的治療策略。計劃通過(guò)兩種方式消除這一擔憂(yōu)。在原發(fā)性和轉移性腦腫瘤部位進(jìn)行局部或區域性的CAR-T細胞的注射，以繞開(kāi)大多數表達腫瘤抗原的正常組織，例如HER2。
這項臨床前實(shí)驗，同樣是由CityOfHope與MustamBio公司共同合作，使用的HER2-CART細胞產(chǎn)品為MustamBio公司的MB-103.其是以HER2為靶點(diǎn)的第二代CAR-T療法，用于治療乳腺癌腦轉移。
美國時(shí)間10月31日，MustamBio公司公布了MB-103的臨床前數據，并在線(xiàn)發(fā)表在《ClinicalCancerResearch》期刊上。臨床前數據表明腦室內直接輸注HER2-BBζCART細胞能夠有效治療乳腺癌腦轉移，支持該療法的進(jìn)一步臨床試驗。
實(shí)驗設計：在體外實(shí)驗中，通過(guò)測量細胞因子的釋放水平，T細胞的增殖數量和腫瘤殺傷能力，比較了含有CD28或4-1BB細胞內共刺激信號轉導域的HER2-CAR構建體的功能活性。
在體內實(shí)驗中，研究人員利用發(fā)生乳腺癌腦轉移的異種移植物模型，評估了靜脈內、局部顱內(localintratumoral)以及區域腦室內(regionalintraventricular)三種給藥途徑對HER2-CART細胞療效的影響。
實(shí)驗結果：研究結果顯示，與含有CD28共刺激結構域的HER2-CAR相比，含有4-1BB共刺激結構域的HER2-CAR減少了T細胞耗竭表現型，改善了腫瘤靶向性，同時(shí)也增強了T細胞的增殖能力。在原位異種移植模型中，HER2-CARs的局部顱內給藥顯示出了有效的體內抗腫瘤活性。重要的是，研究結果還表明了區域性腦室內注射HER2-CART細胞治療多病灶腦轉移和腦膜病變的抗腫瘤效果。
顱內注射HER2-CART細胞
有效對抗乳腺癌腦轉移
在乳腺癌腦轉移的原位移植瘤異種模型中，研究人員通過(guò)立體定位注射(stereotacticinjection)將HER2-CART細胞遞送至腦實(shí)質(zhì)。在腫瘤移植后第8天，使用顱內注射(i.c.)將0.5×10^6個(gè)HER2-CART細胞遞送到瘤床(圖a)，并觀(guān)察到了腫瘤的完全消退，在第一周時(shí)間內，大多數小鼠都產(chǎn)生了抗腫瘤應答(圖b和c)。與未處理(僅腫瘤)或Mock(未轉導的)T細胞處理的小鼠相比，接受HER2-28ζ和HER2-BBζCART細胞治療的小鼠觀(guān)察到了相似的反應(生存期延長(cháng))(圖d)。
以上數據說(shuō)明了采用顱內注射(i.c.)遞送HER2-CART細胞可以作為治療乳腺癌腦轉移的有效治療方法。
腦室內注射HER2-BBζCART細胞
完全消滅乳腺癌腦轉移
因為腦轉移通常是多病灶的，所以相比較于顱內注射，嚴格的遞送CAR-T細胞可能更受益于區域性。
在這項臨床前試驗中，研究人員比較了在BBM1荷瘤小鼠中，區域腦室內注射(regionali.c.v.)和局部顱內注射(locali.c)HER2-CART細胞的兩種給藥途徑(圖a)。結果觀(guān)察到等效的抗腫瘤反應(圖b和c)和存活時(shí)間(圖d)。
而相比于局部顱內遞送，接受區域腦室內注射HER2-CART細胞的小鼠的抗腫瘤反應要稍微延遲一點(diǎn)，這可能是由于需要將這些CAR-T細胞從腦室運送到腫瘤部位。
在第14天，研究人員觀(guān)察到接受腦室內遞送的HER2-BBζCART細胞治療的小鼠腫瘤負荷較大。接著(zhù)，研究人員進(jìn)一步驗證了腦室內注射(i.c.v.)HER2-BBζCART細胞在BT474模型(HER2-amplifiedxenograftmodel)中的治療效果(圖a和b)。對于三陰乳腺癌異種移植模型(MDA-MB-468)，沒(méi)有觀(guān)察到抗腫瘤反應(圖c和d)?？傊?，這些臨床前研究證明了HER2-CART細胞治療HER2陽(yáng)性乳腺癌腦轉移的療效。
為了評估T細胞的持續性和功能活性，在輸注后一周或兩周的時(shí)間里，研究人員對小鼠組織進(jìn)行了分析。在局部顱內注射一周后，在腫瘤中發(fā)現Mock(未轉導)T細胞。接受區域腦室內注射的腫瘤內未發(fā)現(圖e)，但在腫瘤部位都檢測到了HER2-BBζCART細胞。重要的是，在接受區域腦室內注射(i.c.v)一周后，研究人員在小鼠腦室附近也觀(guān)察到了T細胞的存在。兩周后，盡管數量很少，但T細胞仍然存在(圖g)。
在臨床前BBM1模型中，研究人員還比較了區域腦室內注射(i.c.v.)與全身靜脈內注射(i.v.)HER2-BBζCART細胞對其療效的影響。
區域腦室內注射(i.c.v.)注射HER2-CART細胞(0.5×10^6)顯示腫瘤完全消退，而全身靜脈內注射(i.v.)遞送10倍大劑量HER2-CART細胞(5×10^6)僅顯示部分腫瘤消退(圖h和i)。有趣的是，研究人員通過(guò)流式細胞儀并沒(méi)有在外周血中觀(guān)察到HER2-CART細胞(i.c.v)?？傮w而言，這些研究表明在HER2陽(yáng)性乳腺癌腦轉移的臨床前模型中，通過(guò)區域腦室內注射的HER2-CART細胞具有有效的抗腫瘤療效。
腦室內注射HER2-BBζCART細胞
有效對抗多病灶CNS疾病
在體內實(shí)驗中，研究人員針對多病灶CNS病變評估了i.c.v.注射HER2-CART細胞的有效性。為了模擬多病變腦轉移，研究人員在小鼠的大腦兩半球分別植入了BBM1腫瘤，然后采用腦室內注射HER2-CART細胞進(jìn)行治療。一周后，一側的BBM1腫瘤顯著(zhù)縮小。兩周后，兩側的腫瘤都完全消除(圖d、e和f)。
最后，實(shí)驗數據表明，區域性注射的CART細胞可以在腫瘤部位和腦室空間中持續存在至少兩周。兩周之后，研究人員又進(jìn)行了腫瘤再復發(fā)的實(shí)驗，發(fā)現在不需要額外輸注CAR-T細胞的情況下，腫瘤仍能夠得到有效控制，并且100％的小鼠存活(數據未顯示)?？偟膩?lái)說(shuō)，該研究小組的臨床前模型表明，HER2-BBζCAR-T細胞能夠有效消除腦轉移性乳腺癌，包括多病灶和柔腦膜HER2+中樞
神經(jīng)系統疾病。
對于以上研究結果，Mustang公司的總裁兼首席執行官ManuelLitchman博士表示：“這些令人鼓舞的臨床前資料表明，我們的HER2-CART細胞療法對于轉移到大腦的HER2+乳腺癌患者是一種有效的新治療方案。與此同時(shí)，該研究也顯示了CAR結構設計在優(yōu)化CAR-T細胞治療療效中的關(guān)鍵，強調了腦室內注射HER2-CART細胞可以用于治療多病灶腦轉移和腦膜病變疾病。我們期待著(zhù)與CityOfHope的研究人員合作繼續開(kāi)展接下來(lái)的臨床試驗(計劃于2018年啟動(dòng)的MB-103的I期臨床)。”
關(guān)于MustangBio
MustangBio成立于2015年，其細胞療法與CityofHope癌癥研究中心合作開(kāi)發(fā)，主持者為來(lái)自COH(cityofhope)、針對CAR-T療法做出開(kāi)創(chuàng )性貢獻的StephenForman和ChristineBrown博士。
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