近年來(lái)，研究者們在腫瘤的預防與治療領(lǐng)域取得了突破性的進(jìn)展，臨床上手術(shù)、放化療以及免疫療法的結合使用也大幅提高了患者的壽命以及生活質(zhì)。然而，在很多情況下，腫瘤組織還是會(huì )出現較強的抗藥性，使得治療結果往往不佳。因此，進(jìn)一步探究癌細胞的耐藥性的產(chǎn)生以及尋找針對性的治療方法是目前的研究熱點(diǎn)。本期為大家帶來(lái)的是近一段時(shí)間以來(lái)在這一領(lǐng)域的研究進(jìn)展，希望讀者朋友們能夠喜歡。

　　揭示癌細胞在藥物治療時(shí)更好存活下來(lái)的新機制

　　在一項新的研究中，來(lái)自美國加州大學(xué)圣地亞哥分校醫學(xué)院的研究人員報道癌細胞之間似乎進(jìn)行通信，從而激活一種內部機制來(lái)提高對常見(jiàn)的化療藥物的抵抗力和促進(jìn)腫瘤存活。相關(guān)研究結果發(fā)表在2017年6月6日的ScienceSignaling期刊上，論文標題為"Intercellulartransmissionoftheunfoldedproteinresponsepromotessurvivalanddrugresistanceincancercells"。

　　6年前，加州大學(xué)圣地亞哥分校醫學(xué)院醫學(xué)系教授MaurizioZanetti博士在PNAS期刊上發(fā)表一篇論文（PNAS,doi:10.1073/pnas.1008942108），提示著(zhù)癌細胞利用遭受應激的哺乳動(dòng)物細胞使用的一種被稱(chēng)作未折疊蛋白反應的內部機制與免疫細胞進(jìn)行通信，使得它們具有促進(jìn)腫瘤產(chǎn)生的特征。

　　內質(zhì)網(wǎng)是一種在細胞中執行著(zhù)幾種代謝功能的細胞器，也是制造蛋白、讓蛋白發(fā)生折疊和將蛋白運送到細胞膜上以便分泌到細胞外的場(chǎng)所。當未折疊的或錯誤折疊的蛋白在內質(zhì)網(wǎng)中聚集時(shí)，未折疊蛋白反應機制就會(huì )被激活。該機制經(jīng)常能夠決定著(zhù)細胞死亡或存活。

　　在這項新的研究中，Zanetti和他的同事們說(shuō)，癌細胞似乎并不只是與源自骨髓的免疫細胞進(jìn)行通信，它們還利用可傳播的內質(zhì)網(wǎng)應激激活附近的癌細胞中的Wnt信號。在很多癌癥類(lèi)型中，Wnt是一種與癌癥形成相關(guān)聯(lián)的細胞信號通路。

　　Zanetti實(shí)驗室成員JeffreyJ.Rodvold說(shuō)，"我們注意到當營(yíng)養缺乏或利用硼替佐米（bortezomib）或紫杉醇等化療藥物進(jìn)行治療時(shí)，經(jīng)歷內質(zhì)網(wǎng)應激的癌細胞要比未經(jīng)歷這種應激的癌細胞更好地存活下來(lái)。在每種情形下，接受應激信號導致癌細胞更好地存活下來(lái)。理解癌細胞如何在腫瘤微環(huán)境中獲得適應性是理解它們彼此之間協(xié)同抵抗營(yíng)養缺乏和化療藥物的關(guān)鍵。"

　　當將遭受內質(zhì)網(wǎng)應激的癌細胞移植到小鼠體內時(shí)，它們產(chǎn)生更快生長(cháng)的腫瘤。

　　Zanetti說(shuō)，"我們的數據證實(shí)可傳播的內質(zhì)網(wǎng)應激是一種細胞間通信機制。我們知道腫瘤細胞生活在不同的環(huán)境中，遭受著(zhù)營(yíng)養缺乏和氧氣缺乏，因此這在理論上應當會(huì )限制腫瘤生長(cháng)。通過(guò)應激傳播，腫瘤細胞協(xié)助相鄰的腫瘤細胞應對這些不利的條件，從而最終存活下來(lái)和獲得生長(cháng)優(yōu)勢。"

　　重要的是，他說(shuō)，這項研究可能解釋了其他的研究團隊在之前獲得的研究發(fā)現：具有相同遺傳譜系的單個(gè)腫瘤細胞能夠在體內獲得功能上不同的行為。換言之，一些腫瘤細胞獲得更大的適應性和更長(cháng)的存活時(shí)間，這是獲得腫瘤內部異質(zhì)性的另一種方式。在當前，這代表著(zhù)癌癥治療所面臨的重大障礙之一。這提示著(zhù)在人癌細胞整個(gè)基因組中發(fā)生的突變不是腫瘤內部異質(zhì)性的唯一來(lái)源。

　　Zanetti說(shuō)，在更好地理解癌癥和開(kāi)發(fā)更加有效的療法時(shí)，人們需要考慮腫瘤微環(huán)境中發(fā)生的這些不斷變化的細胞動(dòng)態(tài)行為。

　　科學(xué)家們找到了克服癌癥耐受性的方法

　　最近來(lái)自克利夫蘭臨床研究中心、牛津大學(xué)以及墨菲特癌癥中心的研究者們共同研究表明：雖然癌癥對于靶向治療的耐受性是一個(gè)十分嚴峻的問(wèn)題，但我們也有機會(huì )能夠克服癌癥的耐受性。盡管需要更多的研究加以佐證，研究者們相信對于腫瘤耐受性的理解能夠幫助他們拓展癌癥臨床治療的思路。

　　癌細胞對于治療的耐受性是影響如今靶向治療效果的重要的因素。在癌癥惡化過(guò)程中，癌細胞不僅僅會(huì )產(chǎn)生對處理藥物耐受性，而且也會(huì )產(chǎn)生對其它藥物的耐受性，也就是所謂的"交叉耐受效應"。

　　由來(lái)自克利夫蘭研究中心放射科的外科學(xué)家JacobScott領(lǐng)導的這一研究表明，藥物的耐受性并不是廣泛存在的。有時(shí)候產(chǎn)生藥物耐受性的癌細胞對于另外一些特定的藥物反而會(huì )變得更加敏感。這種耐受或者敏感的特征會(huì )隨著(zhù)時(shí)間不斷地變化。理解這一現象，并在此基礎上進(jìn)行進(jìn)一步的把握，就有可能會(huì )促進(jìn)新的療法的產(chǎn)生。

　　"雖然靶向某一分子信號通路的藥物對于治療癌癥來(lái)說(shuō)是經(jīng)典的做法，但很多情況下藥物往往效果不佳"，Scott說(shuō)道："我們的研究目標是理解并預測腫瘤在經(jīng)歷藥物刺激時(shí)候發(fā)生的改變，由此我們便能夠更好地進(jìn)行二次的刺激，爭取達到最大化的殺傷腫瘤的效果"。

　　在這項研究中，研究者們進(jìn)行了一系列的進(jìn)化試驗，讓癌細胞系NSCLC對很多種藥物產(chǎn)生了耐受性。之后，他們利用另外一批藥物進(jìn)行了耐受性試驗，用于理解癌細胞在刺激過(guò)程中發(fā)生的變化。此外，他們還針對藥物的治療干擾現象進(jìn)行的檢測。

　　腸道細菌會(huì )影響抗癌藥物療效！

　　根據倫敦大學(xué)學(xué)院（UCL）的一項關(guān)于線(xiàn)蟲(chóng)加工藥物和營(yíng)養物質(zhì)的最新研究，抗癌藥物的活性居然依賴(lài)于腸道微生物的種類(lèi)。

　　這項新發(fā)現強調了通過(guò)操縱腸道微生物和飲食改善腫瘤治療的潛在價(jià)值以及研究藥物療效個(gè)體差異的價(jià)值。

　　這項研究近日發(fā)表在Cell上，由英國皇家學(xué)會(huì )和醫學(xué)研究委員會(huì )資助，該研究報道了一種高通量篩選方法，揭示了宿主、腸道微生物和藥物活性之間的復雜關(guān)系。

　　"不同病人結直腸癌治療的療效差別巨大。我們想知道這是否是由于微生物改變了身體加工藥物的過(guò)程。我們已經(jīng)開(kāi)發(fā)出了強大的系統，可以篩查藥物、宿主與微生物之間的相互作用，或者是設計變革目前療法的藥物輸送方式。"該研究的領(lǐng)銜作者FilipeCabreiro博士說(shuō)道（UCL生物科學(xué)）。

　　"我們忘記了許多生物生活在我們的體內，它們可以與我們消化的藥物和食物相互作用。迄今為止，闡明宿主、微生物和藥物之間的關(guān)系很困難。通常的微生物研究只關(guān)注微生物本身，這很不現實(shí)，但是通過(guò)使用我們的在體方法，我們發(fā)現了驚人的現象：腸道微生物可以增強或者抑制藥物活性。"論文第一作者TimothyScott說(shuō)道。

　　該研究涉及來(lái)自UCL、歐洲分子生物學(xué)實(shí)驗室（EMBL）、倫敦大學(xué)等研究機構的研究人員，他們設計了一種基于秀麗線(xiàn)蟲(chóng)的新型三合一篩查方法。這種蠕蟲(chóng)是一種研究人體代謝的常用模式生物。

　　通過(guò)改變細菌的基因、藥物種類(lèi)及劑量，他們在秀麗線(xiàn)蟲(chóng)身上篩查了55000種情況。他們隨后使用計算機分析了細菌的遺傳物質(zhì)、飲食來(lái)源及化合物對常用結直腸癌藥物5-氟尿嘧啶的影響。盡管該藥物是常用的結直腸癌藥物，但是關(guān)于治療劑量并沒(méi)有形成共識，遺傳因素本身也無(wú)法解釋臨床上出現的病人藥物反應的差異。

　　該研究中的篩查方法揭示了細菌影響藥物活性的兩種方式：

　　第一，一些細菌可以幫助前藥加工成活性成分，增強藥效；第二，另一些細菌影響細胞的代謝環(huán)境，使之更容易被藥物誘導死亡。

　　團隊還發(fā)現如果不考慮宿主-細菌-藥物反應，聯(lián)合療法可能會(huì )失敗。例如，他們發(fā)現抗糖尿病藥物二甲雙胍可以通過(guò)抑制細菌的好功能而削弱5-氟尿嘧啶的療效。

　　"我們已經(jīng)發(fā)現了一個(gè)關(guān)于藥物治療疾病的此前錯過(guò)的重要認知。我們計劃在這個(gè)領(lǐng)域進(jìn)一步研究，將找出人體中影響藥物活性的細菌種類(lèi)，通過(guò)飲食調控這些細菌將對抗癌療法產(chǎn)生重要的影響。"

　　發(fā)現侵襲性乳腺癌抵抗藥物新機制

　　在一項新研究中，研究人員發(fā)現了一種侵襲性乳腺癌抵抗藥物治療的新機制，并找到能夠阻止癌癥生長(cháng)幫助防止藥物抵抗發(fā)生的一種潛在藥物組合。來(lái)自美國北卡羅來(lái)納大學(xué)的研究人員將他們的最新研究成果發(fā)表在國際學(xué)術(shù)期刊CancerDiscovery上。

　　"腫瘤細胞具有很強的適應能力和應變能力。當使用激酶抑制劑藥物對病人進(jìn)行治療，開(kāi)始的時(shí)候腫瘤生長(cháng)總會(huì )受到很強的抑制，但是病人最后總會(huì )發(fā)展為藥物抵抗。我們發(fā)現腫瘤對這類(lèi)藥物產(chǎn)生的抵抗利用了對基因組進(jìn)行的'適應性重編程機制'，我們還找到了阻止'適應性重編程'讓腫瘤保持藥物敏感性的潛在方法，這樣就可以防止藥物抵抗的發(fā)生。"GaryL.Johnson博士這樣說(shuō)道。

　　研究人員利用先進(jìn)的基因測序技術(shù)發(fā)現了三陰性乳腺癌細胞為何會(huì )對激酶抑制劑藥物trametinib產(chǎn)生抵抗。癌細胞可以改變一些替代途徑中的基因表達從而繞過(guò)被阻斷的信號途徑，導致癌細胞重新開(kāi)始不受控制地生長(cháng)。

　　他們發(fā)現接受trametinib治療的三陰性乳腺癌細胞會(huì )通過(guò)形成幾千個(gè)新的"增強子"改變細胞的基因表達程序。一些類(lèi)似BRD4的分子能夠結合到增強子上幫助開(kāi)啟基因表達。

　　為了研究是否能夠逆轉導致藥物抵抗的基因程序變化，研究人員對一種能夠阻斷BRD4活性的試驗性藥物進(jìn)行了檢測。他們發(fā)現將抗BRD4藥物與trametinib聯(lián)合使用可以抑制癌細胞生長(cháng)和小鼠模型體內腫瘤的生長(cháng)。

　　為了進(jìn)一步確保他們發(fā)現的藥物抵抗機制與實(shí)際的乳腺癌有關(guān)，研究人員又在三陰性乳腺癌病人的樣本中進(jìn)行了檢測。他們發(fā)現基于實(shí)驗室模型進(jìn)行的藥物抵抗預測在人類(lèi)乳腺癌樣本中得到了驗證。

　　藥物抵抗是三陰性乳腺癌病人經(jīng)常面臨的重要問(wèn)題，也是許多治療這種癌癥的藥物最終失敗的一個(gè)原因。這項研究揭示了其中的機制，對于解決藥物抵抗問(wèn)題有非常重要的意義。