根據腫瘤的分子特征進(jìn)行靶向治療，為進(jìn)展期非小細胞肺癌（nonsmallcelllungcancer，NSCLC）患者的治療提供了新機會(huì )。85%的NSCLC中具有表皮生長(cháng)因子受體（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）的過(guò)表達，且與預后不良有關(guān)。因此，針對EGFR進(jìn)行靶向性治療有望改善NSCLC患者的預后。

　　針對EGFR的靶向性治療，最直接的就是通過(guò)單克隆抗體封閉EGFR。加之EGFR是跨膜酪氨酸激酶受體家族的成員之一，因此，也可用酪氨酸激酶抑制劑抑制EGFR。

　　針對EGFR的酪氨酸激酶抑制劑對進(jìn)展期NSCLS患者、尤其是那些具有EGFR活性突變者已經(jīng)表現出了其作用，這類(lèi)藥物中的阿法替尼、埃羅替尼、吉非替尼，已經(jīng)用于了EGFR突變陽(yáng)性的進(jìn)展期NSCLC患者一線(xiàn)治療。針對特殊突變型EGFR及野生型EGFR的抑制劑也已經(jīng)在進(jìn)行III期試驗。

　　針對EGFR的單克隆抗體則可與腫瘤細胞表面的EGFR結合，通過(guò)一系列作用導致腫瘤細胞表面的EGFR下調并抑制EGFR信號通路。此外，單克隆抗體還可通過(guò)免疫學(xué)機制、如抗體依賴(lài)性細胞毒性作用等發(fā)揮作用。這類(lèi)藥物有西妥昔單抗、necitumumab、馬妥珠單抗（matuzumab）、帕尼單抗（panitumumab）及其他藥物。

　　最近，奧地利維也納醫科大學(xué)的Pirker教授在CurrentOpinioninOncology發(fā)表文章，根據部分III期試驗的結果，對非小細胞肺癌中EGFR單克隆抗體方面的最新進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

　　文章首先介紹了西妥昔單抗。西妥昔單抗是一種人-小鼠嵌合型單克隆IgG1抗體，可通過(guò)結合于EGFR的外部結構域而抑制EGFR信號通路，也可能通過(guò)抗體依賴(lài)性細胞介導的細胞毒性作用及復合體依賴(lài)性細胞毒性作用而發(fā)揮效果。

　　西妥昔單抗聯(lián)合一線(xiàn)化療，已經(jīng)在進(jìn)展期NSCLC中進(jìn)行了II期及III期試驗，也曾聯(lián)合放化療在局部進(jìn)展期NSCLC中進(jìn)行了評估。其用法一般為與化療藥同時(shí)應用、化療后作為單藥繼續應用。初始劑量為400mg/m2，后每周靜脈輸注250mg/m2，直至疾病進(jìn)展或副作用無(wú)法耐受。

　　不同設計的II期試驗評估了西妥昔單抗聯(lián)合不同一線(xiàn)化療方案的效果，均表明改善了化療療效。隨機II期試驗發(fā)現，西妥昔單抗和化療藥物同時(shí)給藥或序貫給藥的預后類(lèi)似，據此設計了隨機III期試驗：一線(xiàn)化療加西妥昔單抗治療晚期NSCLC（theFirst-LineErbituXinlungcancertrual，FLEX）試驗及百時(shí)美施貴寶（Bristol-MyersSquibb，BMS）099試驗。

　　FLEX試驗對表達EGFR的進(jìn)展期NSCLC患者中順鉑和長(cháng)春瑞濱組成的一線(xiàn)化療方案加西妥昔單抗及單用相同化療方案的情況進(jìn)行了比較。納入標準中的EGFR表達是免疫組化確定的，腫瘤中只要有一個(gè)以上的細胞EGFR陽(yáng)性即符合該項標準。按照腫瘤分類(lèi)，47%為腺癌、34%為鱗狀細胞癌、19%為其他NSCLC。

　　FLEX的試驗結果表明，西妥昔單抗聯(lián)合化療者獲益明顯：優(yōu)勢比為0.87。具體表現為總生存時(shí)間得以改善、中位生存時(shí)間有所增加、1年生存時(shí)間有所增加、所有亞組中均有生存獲益。無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間無(wú)明顯差異。

　　BMS099試驗則對隨機進(jìn)展期NSCLC患者中西妥昔單抗聯(lián)合卡鉑及一種紫杉醇類(lèi)治療與單用化療進(jìn)行了比較。試驗結果表明兩組患者中，無(wú)進(jìn)展生存方面無(wú)顯著(zhù)差異，但有效率及死亡優(yōu)勢比方面化療聯(lián)合西妥昔單抗的方案有所獲益。

　　以上兩項試驗中，西妥昔單抗均為與化療同時(shí)給藥、且在化療完成后繼續單藥應用?；熉?lián)合西妥昔單抗的有效率較高，表明西妥昔單抗在化療期間就發(fā)揮了作用；不過(guò)，持續應用西妥昔單抗對總體生存率的具體影響仍有待確定。

　　為確定西妥昔單抗聯(lián)合鉑類(lèi)為主的一線(xiàn)化療獲益及風(fēng)險，根據四項隨機試驗進(jìn)行了meta分析。結果表明，化療聯(lián)合西妥昔單抗具有生存獲益，中位生存時(shí)間及一年生存率方面也有提高。無(wú)進(jìn)展生存、無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間中位數、一年無(wú)進(jìn)展生存率、有效率方面，化療聯(lián)合西妥昔單抗均有獲益。

　　亞組分析表明，治療效果與腫瘤組織學(xué)、年齡（65歲以下及≥65歲）、性別、吸煙史方面無(wú)關(guān)?？偵鏁r(shí)間獲益最大的一組來(lái)自鱗狀細胞癌。西妥昔單抗的生存獲益與所用鉑類(lèi)為主化療方案的類(lèi)型無(wú)關(guān)。

　　FLEX試驗中，根據免疫組化中EGFR的膜著(zhù)色程度及不同強度細胞的比例，將腫瘤分為EGFR高表達組及低表達組。兩組患者的基本特征無(wú)差異，但高表達組應用西妥昔單抗聯(lián)合化療時(shí)，具有顯著(zhù)獲益；而低表達組則獲益不明顯。多項結果表明，免疫組化中EGFR表達可作為療效預測的生物學(xué)標記物。

　　III期試驗中，還有些指標可能具有預后價(jià)值：皮疹發(fā)生于西妥昔單抗治療3周內，則生存時(shí)間較長(cháng)，但該特點(diǎn)的預后意義尚未證實(shí)；存在EGFR活性突變則預示著(zhù)與西妥昔單抗無(wú)關(guān)的生存時(shí)間延長(cháng)；EGFR拷貝數具有和相應抗體相關(guān)的預后意義等。

　　西妥昔單抗也可能改善局部進(jìn)展期NSCLC患者的放療或放化療預后。II期隨機試驗已經(jīng)證實(shí)，加用西妥昔單抗后生存有所改善；組間隨機III期試驗評估表明，放化療中加用西妥昔單抗并未提高生存，但毒性卻增加了。但亞組分析表明EGFR高表達者可能自西妥昔單抗獲益。

　　文章還介紹了necitumumab，這是一種重組人抗EGFR單克隆抗體，結構類(lèi)似西妥昔單抗，可阻斷EGF的結合及受體活性。由于缺乏鼠的結構，因此相比西妥昔單抗來(lái)說(shuō)，超敏反應的發(fā)生率較低。

　　已經(jīng)有相關(guān)III期試驗評估了該藥聯(lián)合化療的作用：INSPIRE試驗中，加用necitumumab組致命性血栓栓塞的數量增加、總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期方面無(wú)顯著(zhù)差異，且3級或更嚴重的副作用增加了。

　　SQUIRE試驗則評估了necitumumab用于鱗狀細胞NSCLC患者的效果：化療基礎上是否加用necitumumab，其進(jìn)展后抗癌效果近似；但加用該藥后的總生存時(shí)間有改善；中位生存時(shí)間、1年生存率、2年生存率均有獲益，無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間、無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間的中位數、總有效率及疾病控制率也有差異，但聯(lián)用necitumumab及化療時(shí)，3級或更嚴重的副作用增加了。

　　除上述兩種藥物之外，具有更長(cháng)半衰期的人抗EGFR單克隆IgG1抗體馬妥珠單抗目前已經(jīng)做了I期試驗、并與培美曲賽聯(lián)用做二線(xiàn)治療以進(jìn)行II期隨機試驗。完全人源性抗EGFR單克隆IgG2抗體帕尼單抗也已在不適合化療的EGFR陽(yáng)性進(jìn)展期NSCLC患者進(jìn)行了II期隨機試驗。由于試驗中這些藥物效果有限，因此尚未進(jìn)一步用于臨床。

　　總之，針對EGFR的單克隆抗體為NSCLC患者的治療提供了新的機會(huì )。西妥昔單抗聯(lián)合一線(xiàn)化療已經(jīng)表現出改善進(jìn)展期NSCLC患者的有效率并延長(cháng)生存；免疫組化評分中EGFR高表達意味著(zhù)可自加用西妥昔單抗而獲益。Necitumumab則提高進(jìn)展期鱗狀細胞癌患者的生存。