胃癌新藥

　　一個(gè)治療胃癌的新藥已經(jīng)獲FDA批準上市。雷莫蘆單抗是抗血管生成抑制劑，主要用于治療不可切除或轉移且經(jīng)過(guò)含氟脲嘧啶或含鉑方案治療的進(jìn)展期胃癌或食管胃結合部腺癌。

　　Smaglo醫生說(shuō)，這是第一個(gè)獲準用于胃癌的抗血管生成藥物，結腸癌和其它非消化道惡性腫瘤中，抗血管生成藥貝伐單抗和阿柏西普都已獲批使用，這是第一次將此類(lèi)藥物用于胃癌。

　　雷莫蘆單抗對胃癌具有普遍適用性。曲妥珠單抗只適用于HER2過(guò)表達的胃癌，也就是說(shuō)只有少部分人可能獲益。這個(gè)藥物的獨特之處是可以單藥使用，而曲妥珠單抗需要與其它藥物聯(lián)合，貝伐單抗與阿柏西普也是如此。

　　根據REGARD試驗，FDA在今年4月批準雷莫蘆單抗單藥治療，該試驗顯示與安慰劑相比，生存獲益明顯。治療組中位總生存5.2個(gè)月，而安慰劑組只有3.8個(gè)月。多因素調整分析后獲益保持不變。

　　11月FDA在另一項3期臨床試驗基礎上批準其與紫杉醇聯(lián)合應用治療進(jìn)展期胃癌或食管胃結合部腺癌。RAINBOW試驗發(fā)現，加入雷莫蘆單抗能明顯延長(cháng)總生存，雷莫蘆單抗+紫杉醇與紫杉醇單藥治療的OS分別為9.6和7.4個(gè)月，PFS明顯延長(cháng)，分別為4.4和2.86個(gè)月。

　　世界范圍內胃癌是第二大致死癌癥，治愈非常困難，主要因為大多數病人就診時(shí)即為進(jìn)展期。診斷技術(shù)需要改進(jìn)以盡早發(fā)現胃癌，現在病人治療上又多了一個(gè)選擇。生物學(xué)制劑通常不會(huì )帶來(lái)太多的毒副作用，即使有一些毒性作用也同細胞毒類(lèi)藥物不同。

　　因為大多數病人在接受全胃或次全胃切除術(shù)后會(huì )比較衰弱，再加上復發(fā)帶來(lái)的不良反應，因此毒性低對病人來(lái)說(shuō)很關(guān)鍵。這樣的病人通常應當接受單藥或雙藥化療，但不能耐受是阻礙治療的主要原因。

　　雷莫蘆單抗作為一種治療選擇，允許患者接受一種化療藥物+一種相對溫和藥物，甚至是溫和藥物單獨應用，毒性會(huì )降低，但病人仍受益。鑒于雷莫蘆單抗的優(yōu)勢，Smaglo醫生推測該藥在胃癌中會(huì )試用于1/2線(xiàn)治療，或是用于其它癌癥類(lèi)型的治療。

　　Smaglo醫生預測在未來(lái)5年，免疫治療將會(huì )成為癌癥治療中的重要組成，胃癌也是如此。

　　胃腸道基質(zhì)瘤的變化

　　原發(fā)胃腸道基質(zhì)瘤（GIST）切除后如果有高復發(fā)風(fēng)險應接受輔助伊馬替尼治療3年，這已是標準治療。然而輔助伊馬替尼的作用可能要重新考量。新數據表明使用伊馬替尼并不是治愈腫瘤而只是延遲腫瘤復發(fā)，接受伊馬替尼治療病人可能并不是真正比不接受治療的病人好。

　　產(chǎn)生上述結論的研究需要不斷完善，在更長(cháng)的時(shí)間里，輔助伊馬替尼治療是否獲益的證據將會(huì )比較混亂，爭論也會(huì )一直存在，但由于腫瘤發(fā)生率低很難獲得大量數據。一項2期試驗研究5年輔助治療對生存的影響，但結果尚需等待。

　　根據GIST位置、腫瘤大小、分裂指數等特征進(jìn)行分層，評估哪些病人可能從輔助治療中獲益。但現有證據尚顯武斷，為什么治療時(shí)間是3年？缺乏有力證據支持。

　　分層量表是基于早期研究結果，有一篇文章比較了治療1年和3年的結果，發(fā)現更長(cháng)時(shí)間的治療改善OS和RFS,而毒性相似，所以3年輔助治療是目前最常選擇的治療時(shí)間。

　　得到長(cháng)期數據后以及更好地理解伊馬替尼在預防復發(fā)中的作用后，這種情況可能會(huì )結束。

　　Smaglo醫生在評論本年度GIST的亮點(diǎn)時(shí)卻談起了平價(jià)醫療法案，他認為法案離完美距離尚遠，但至少每個(gè)人都能獲得一定的醫療保證。同時(shí)還能減少急診就診人群，這可能轉化為更好、更早的進(jìn)行檢查，更好的控制癌癥以及其它疾病。

　　肝細胞癌：令人失望，但的確前進(jìn)了一步

　　HCC今年沒(méi)有新藥上市，但在2014年卻有一些重要發(fā)現、一些讓人失望的事以及為新治療方案而進(jìn)行的不懈努力。在重要發(fā)現中，主要涉及對HCC病理生理學(xué)的理解。

　　He醫生說(shuō)在最近的一項研究中，闡明了高脂飲食是肝癌的風(fēng)險因素。研究發(fā)現腸道中的厚壁菌產(chǎn)生過(guò)多的脂多糖和一類(lèi)膽酸，這二種物質(zhì)與肝癌及進(jìn)展風(fēng)險相關(guān)。

　　另一項研究中涉及到更多的基礎研究，結果可能不會(huì )很快轉化為臨床應用，但可能是生物學(xué)標志和未來(lái)該領(lǐng)域發(fā)展的基礎。

　　分析了608名肝癌的跨種系替代特征（Transancestrysubstitutionsignatures），鑒定出獨一無(wú)二的突變特征，主要適用于亞洲病人。這項研究工作闡明了以往未曾探討的HCC發(fā)展過(guò)程中種系有關(guān)的突變過(guò)程。

　　許多研究者正在試圖梳理結果并嘗試設計新的試驗，這對HCC研究的發(fā)展是非常有益的。

　　關(guān)鍵詞-治療丙肝，降期腫瘤。Meta分析結果顯示需要治療的丙肝被低估。如果治療后能獲得持續病毒學(xué)反應，死亡風(fēng)險降低，發(fā)展為HCC的可能性也降低，較少需要進(jìn)行肝移植。這項分析中的數據部分來(lái)自接受傳統治療的病人?，F在治療方案已經(jīng)改善，獲益可能會(huì )更大。

　　過(guò)去幾年里，丙肝治療進(jìn)步很大，已經(jīng)很清楚成功去除感染能降低肝硬化和肝癌死亡率，這遠超過(guò)癌癥治療本身。這些數據不僅對腫瘤專(zhuān)家有意義，對所有從事醫療活動(dòng)的人都很重要。任何有感染丙肝風(fēng)險的人都應接受檢查，慢性感染者應積極治療。

　　另一項研究證實(shí)HCC肝移植前降期治療，獲得優(yōu)異的5年RFS和OS.187名HCC病人中的119人接受局部治療后可以進(jìn)行肝移植，80%病人移植后存活至少5年。

　　現在認為米蘭標準是選擇肝硬化或肝癌病人接受移植的金標準，病人損害只有一個(gè)且不超過(guò)5厘米或是2-3個(gè)損害皆不超過(guò)3厘米者可以考慮移植。

　　大腫瘤降期使病人滿(mǎn)足移植標準，研究強調MDT對新診斷HCC的重要性。一些病人接受了局部治療，但事實(shí)上他們需要接受MDT和移植程序的評估。

　　關(guān)于新藥和新治療方案的研究結果讓人失望。目前唯一被批準用于全身治療的藥物是2007年獲批的索拉非尼。近年來(lái)嘗試一線(xiàn)應用靶向藥物，對比藥物是索拉非尼或是安慰劑。有些藥物在I期臨床中顯示了良好作用，但進(jìn)入III期試驗后結果卻讓人失望。

　　2014年有幾個(gè)III期試驗得出陰性結果。一個(gè)是STORM試驗，評估索拉非尼用于輔助治療。病人手術(shù)后隨機接受索拉非尼或安慰劑治療，沒(méi)有生存獲益。這項研究進(jìn)行了多年，結果卻讓人失望。

　　另一個(gè)HCC比較有前景藥物是c-MET抑制劑tivantinib.c-MET蛋白增高HCC病人臨床預后差、生存短。II期試驗顯示tivantinib改善高表達c-METHCC生存，對c-MET低表達HCC生存無(wú)改善。提示c-MET既是預后標志，也能做為治療選擇標志。Tivantinib和使用c-MET選擇治療正在進(jìn)行國際隨機試驗。

　　此外日益增長(cháng)的治療費用也為治療選擇蒙上陰影，治療費用或許是今年臨床醫生最關(guān)注的問(wèn)題。保險與社會(huì )應當對治療費用有更多的了解。

　　胰腺癌：逐步邁向更佳治療

　　MichaelJ.Pishvaian博士說(shuō)，胰腺癌進(jìn)展滯后其它消化道腫瘤。幾十年努力5年生存率仍徘徊在-5%,突破性進(jìn)展幾乎沒(méi)有。雖然慢但情況的確在改善。胰腺癌治療方面比以前做的更好，不但一線(xiàn)治療，現在已有病人進(jìn)入二線(xiàn)和三線(xiàn)治療，這在胰腺癌治療以往前所未聞。

　　2011年前，唯一的治療藥物是吉西他濱，生存達6個(gè)月，現在這種情況正在改變。法國的研究小組在A(yíng)SCO上公布了一項研究，他們使用已經(jīng)進(jìn)入市場(chǎng)的藥物聯(lián)合治療，結果顯示提高生存。

　　5-FU+葉酸+依立替康+奧沙利鉑（FOLFIRINOX）的聯(lián)合治療比吉西他濱毒性更強，但生存時(shí)間延長(cháng)一倍，48.4%接受聯(lián)合治療的病人1年后仍存活，而吉西他濱組只有20.6%.這個(gè)結果告訴我們在胰腺癌治療方面正在進(jìn)步，有望改變現有治療模式。

　　2年后另一項研究揭示納米紫杉醇+吉西他濱治療改善OS.這種聯(lián)合治療改善生存作用明顯，但達不到FOLFIRINOX的療效?，F在已經(jīng)不再使用吉西他濱單藥治療，因為有了其它的治療選擇。這是胰腺癌治療的突破，我們開(kāi)始著(zhù)手設計胰腺癌二/三線(xiàn)治療試驗。

　　我們正在不斷自我超越，不僅僅是獲得更好的治療，活的更長(cháng)，而且要活的更好，即便疾病進(jìn)展。很多病例癌癥已開(kāi)始播散，但病人卻沒(méi)有任何癥狀，聯(lián)合治療延緩進(jìn)展，允許更多時(shí)間進(jìn)行其它治療。

　　今年沒(méi)有新突破，但仍有一些小進(jìn)步，特別二線(xiàn)治療。聯(lián)合卡培他濱+ruxolitinib二線(xiàn)治療轉移病人，Ruxolitinib是獲批治療骨髓纖維化的藥物。雖未得到陽(yáng)性結果，但亞組病人可能獲益，這些病人的特征是常用的炎性標志CRP增高。該亞組病人3-和6-月生存是48%和42%,安慰劑組有29%和11%.

　　另一個(gè)在研二線(xiàn)治療是MM-398,是納米脂質(zhì)體伊立替康，有更長(cháng)的循環(huán)周期。病人接受MM-398+5-FU+葉酸治療獲得OS6.1個(gè)月而5-FU+葉酸對照組OS為4.2個(gè)月，增加1.9個(gè)月。

　　研究的重點(diǎn)主要在輔助治療方面，當病人接受了一個(gè)似乎成功的手術(shù)，可現實(shí)是70%-80%會(huì )出現復發(fā)，5年生存率小于5%.研究已經(jīng)證實(shí)術(shù)后化療改善生存，目前研究重點(diǎn)是如何進(jìn)一步改善方案和生存。我們已經(jīng)看到了希望，這將是我們臨床試驗重點(diǎn)跟進(jìn)的方向。

　　生物標志和免疫治療是所有癌癥最有前景的領(lǐng)域，胰腺癌領(lǐng)域尚在探索階段。第一個(gè)可能用作標志的是BRCA2基因突變，BRCA1和BRCA2突變與乳癌和卵巢癌發(fā)病風(fēng)險增高有關(guān)，但在胰腺癌中有3%-5%病人出現陽(yáng)性。

　　PARPi對BRCA有關(guān)的乳癌、卵巢癌顯示了治療作用，目前也已用于有BRCA突變的胰腺癌病人，得出相當好的結果。我們認為PARPi有可能成為第一個(gè)真正靶向胰腺癌亞組人群的治療，開(kāi)啟胰腺癌治療的一扇門(mén)。

　　另一個(gè)比較有意義的是細胞周期突變，胰腺癌中與控制細胞周期有關(guān)的突變很常見(jiàn)，驅動(dòng)細胞周期的是CDKs活化。這項工作尚處在臨床前階段，最近有研究觀(guān)察CDKs聯(lián)合其它治療。

　　數據仍處于早期階段但卻讓人鼓舞，希望之一就是進(jìn)一步明確選擇方法，現在我們正在做更多遺傳學(xué)和基因組分析，希望能發(fā)現合適的藥物治療合適的病人。胰腺癌工作網(wǎng)正在努力提供胰腺癌病人和他們的初級醫生更多的分子信息，長(cháng)期目的是病人數據庫。

　　Pishvaian醫生認為，不斷有證據顯示增強免疫系統對抗胰腺癌是非常有吸引力的一種治療方法。靶向PD-1和PD-L1途徑的新藥顯示了前景。2014胃腸道癌癥大會(huì )上，一項革新性的免疫治療是聯(lián)合使用二種不同抗癌疫苗，結果顯示免疫治療對胰腺癌有效。

　　今年是否還有其它值得一說(shuō)的事情嗎？答案是幾乎沒(méi)有單一有巨大影響的事件，但我們的確在逐漸進(jìn)步。

　　結直腸癌：需要更多的分子特征

　　Marshall醫生說(shuō)，結直腸癌是西方最常見(jiàn)消化道惡性腫瘤，2014年沒(méi)有單一事件值得一提。最有意義的事是更多分子特征的明確導致更好治療反應和提高治療反應率。最不好的事是持續攀高的藥物費用?，F抗EGFR治療前明確KRAS狀態(tài)是實(shí)踐標準，但應增加全RAS檢查，因為20%病人還有其它RAS突變。

　　大約40%病人有KRAS突變，不僅僅抗EGFR治療無(wú)效，而且也是預后差的表現，全RAS突變病人也是一樣?，F在我們已能明確哪些病人適合抗EGFR治療，治療獲益正在穩定提高，我們正在跟隨正確的方向。

　　現在存在的問(wèn)題是不能廣泛檢測全RAS,特別是在美國。另一個(gè)問(wèn)題是在美國很難找到做這種檢查的實(shí)驗室。在應用帕尼單抗和西妥昔單抗前，了解全RAS的意義并進(jìn)行檢測是很重要的。

　　對于在大型診療中心接受治療的病人來(lái)說(shuō)這不是一個(gè)問(wèn)題，但對于在社區治療的病人來(lái)說(shuō)就是一個(gè)問(wèn)題。社區腫瘤醫生通常要治療各種癌癥，可能對這方面的變化了解不充分。

　　輔助治療--篩選獲益人群。輔助治療是另一個(gè)需要進(jìn)一步深入研究的領(lǐng)域，以便能篩選出哪些病人真正能從中獲益。所有癌癥都如此，輔助治療真正需要的是哈利波特的魔法帽，魔法學(xué)院的孩子們帶上魔法帽時(shí)就會(huì )被告知他們應當住進(jìn)哪所房子。

　　在某種程度上，結直腸癌輔助治療也是如此。如果我們有這樣一頂魔法帽，那就應當有四間屋子。一間用于手術(shù)就可以治愈的病人，不需要輔助治療；第二間是需要少量5-FU即可治愈的病人；第三間是需要5-FU+奧沙利鉑治療的病人；第四間是無(wú)論是否治療都要進(jìn)展的病人。

　　問(wèn)題是魔法帽并不存在，幾乎每個(gè)人都會(huì )接受化療，即使那些實(shí)際上并不需要化療也不會(huì )從化療中獲益的病人。我們正在努力工作試圖通過(guò)分子特征進(jìn)行篩選病人適合住在哪間房子里。這非常重要。OncotypeDX?的效果并不是特別好，現在我們正在評估ColoPrint?.

　　ColoPrint微陣列分析是基于18基因表達特征來(lái)預測手術(shù)后II期結直腸癌遠處復發(fā)風(fēng)險，研究結果發(fā)現它在選擇II期高危病人方面比臨床特征更有意義，II期高危病人包括T4、穿孔、小于12個(gè)淋巴結和高級別組織類(lèi)型。

　　維持治療-簡(jiǎn)化的化療。另一個(gè)重要主題是維持治療，有時(shí)稱(chēng)作簡(jiǎn)化化療。適用于對治療有反應但因藥物副作用不能繼續下去的病人。許多研究顯示可以給病人一個(gè)更低的劑量，癌癥一樣可以控制，且病人生活質(zhì)量會(huì )更好。

　　目前存在肝轉移切除后應用維持治療問(wèn)題。肝轉移病人接受手術(shù)治療者正在增加，但缺乏術(shù)后治療標準方案，我們不知道應當進(jìn)行哪些治療，現在多種方法嘗試應用，其中包括維持治療，理論依據是肝轉移不可治愈性，病人應治療至進(jìn)展。我們都覺(jué)得應當做點(diǎn)什么，但確實(shí)沒(méi)有任何指南。

　　治療高危復發(fā)、但術(shù)后又沒(méi)有疾病存在證據的病人需要進(jìn)行更多的研究，強有力的證據會(huì )對這種情況有幫助。

　　盡管治療消化道腫瘤已經(jīng)取得巨大進(jìn)步，但仍有太多工作需要做?？偟膩?lái)看，消化道腫瘤是最常見(jiàn)也是致死率較高的癌癥，回顧已有的研究、投入、對疾病生物學(xué)的理解以及獲得的成功，似乎仍未到達理想的高度。

　　Ruesch癌癥中心的任務(wù)是帶領(lǐng)我們朝向一個(gè)共同的目標前進(jìn)，因為作為一個(gè)集體我們會(huì )較個(gè)體更容易獲得成功。Ruesch論壇是與社區腫瘤醫生共同協(xié)作、分享和知識更新。共同努力是我們通向成功的唯一的路。

(實(shí)習編輯：梁敏姿)