人附睪蛋白4（HE4）的出現改善了這一情況。作為一種新的腫瘤標志物，它在良性疾病患者和正常人血清中含量極低，而在卵巢癌組織和患者血清中均高度表達，能夠幫助卵巢癌的早期診斷、風(fēng)險評估及隨訪(fǎng)監測，顯著(zhù)提高患者生存率。當前，臨床醫師亟需解決如何最優(yōu)化應用腫瘤標志物、提高卵巢癌診斷敏感性和特異性?xún)纱髥?wèn)題。

　　近日，“血清腫瘤標志物在卵巢癌診療中的臨床應用”專(zhuān)家研討會(huì )在上海舉行，上海交通大學(xué)醫學(xué)院附屬仁濟醫院狄文教授擔任會(huì )議主席，國內婦科、腫瘤、檢驗領(lǐng)域的專(zhuān)家深入探討并肯定了HE4作為一種新的血清腫瘤標志物，在卵巢癌管理中的重要價(jià)值。

　　參會(huì )專(zhuān)家包括：中國人民解放軍總醫院田亞平教授、北京大學(xué)人民醫院崔恒教授、中山大學(xué)附屬腫瘤醫院劉繼紅教授、復旦大學(xué)附屬中山醫院潘柏申教授、上海交通大學(xué)醫學(xué)院附屬新華醫院沈立松教授、北京協(xié)和醫院楊佳欣教授及復旦大學(xué)附屬腫瘤醫院郭林教授等

　　會(huì )上，田亞平教授也公布了為期兩年的HE4中國人群參考值大型臨床研究項目的研究結果，為HE4在中國的臨床應用提供了輔助參考，并且將進(jìn)一步提高HE4在疾病管理中的價(jià)值。

　　HE4助力卵巢癌早期診斷

　　狄文教授表示，若能實(shí)現卵巢癌及早診斷，病灶局限在卵巢內的患者五年生存率可達75-95%，且極有可能被治愈；若腫瘤發(fā)生轉移，患者存活率則僅為10%-17%。因此，卵巢癌的早期診斷對于疾病管理以及提高患者生存率至關(guān)重要。

　　目前，卵巢癌診斷主要有兩種檢測手段。陰道超聲檢查（TVU）盡管應用較普遍，但是卻不能準確檢測出腫塊是良性還是惡性；且檢查結果的解讀對臨床技師的經(jīng)驗要求很高；另一種常規檢測方法是檢測糖鏈多肽抗原125（CA125），雖然這種方法是目前臨床上最為常用的判斷卵巢癌的參考指標，但CA125的特異性較低，容易出現假陽(yáng)性。

　　近一半的卵巢癌I期患者并沒(méi)有CA125水平升高的現象，患者極可能被漏診。同時(shí)，某些良性卵巢疾病也會(huì )導致CA125水平升高，造成假陽(yáng)性。

　　HE4的高特異性能夠有效改善上述問(wèn)題。HE4單項檢測診斷卵巢惡性腫瘤的特異性?xún)?yōu)于CA125單項檢測，使臨床醫生對檢測結果更有信心。一項關(guān)于HE4在多種模式卵巢癌篩查的研究表明，對于CA125升高的患者，HE4水平顯著(zhù)高于其他標志物；對于CA125未檢測到升高的患者，HE4水平高于正常值，其他腫瘤標志物并不存在顯著(zhù)統計學(xué)差異。

　　研究還發(fā)現，HE4作為卵巢癌二線(xiàn)篩查（CA125升高的樣本），性能優(yōu)于TVU。因此，在卵巢癌一線(xiàn)或二線(xiàn)篩查都需要包含HE4檢測，其對于早期發(fā)現卵巢癌具有顯著(zhù)價(jià)值。

　　優(yōu)化各種腫瘤標志物的應用可以有效幫助早期診斷。通過(guò)對9種上皮性卵巢癌腫瘤標志物的篩選證實(shí)，CA125和HE4聯(lián)合應用靈敏度最優(yōu)。就單一標志物而言，HE4擁有最佳的敏感性和特異性，尤其對早期卵巢癌（Ⅰ、Ⅱ期卵巢癌）檢測效果更佳。而當兩種相互補充的標志物——HE4與CA125聯(lián)合應用時(shí)，敏感性可進(jìn)一步增加到92%，有效提高診斷能力。

　　研究表明，HE4聯(lián)合CA125可以減少30-50%單一腫瘤標志物陰性導致的卵巢癌漏診，有效降低假陰性結果，大大增加卵巢癌診斷的準確性。

　　HE4聯(lián)合CA125檢測改善卵巢癌管理

　　除能幫助醫生和患者實(shí)現早期診斷外，HE4和CA125聯(lián)合檢測對卵巢癌患者預后評估提供了更好的指標。HE4聯(lián)合CA125對原發(fā)性上皮性卵巢癌患者的手術(shù)結局和腫瘤無(wú)進(jìn)展生存期及總生存期的預測價(jià)值，受到美國臨床腫瘤醫學(xué)會(huì )會(huì )議（ASCO）的肯定。

　　德國多個(gè)醫學(xué)中心一項針對卵巢癌診斷項目（OVCAD）登記的275位原發(fā)性上皮性卵巢癌患者隨訪(fǎng)發(fā)現，HE4聯(lián)合CA125在預測卵巢癌手術(shù)結果和上皮性卵巢癌患者鉑耐藥有著(zhù)顯著(zhù)的價(jià)值，第1次以鉑類(lèi)為基礎的聯(lián)合化療治療6個(gè)月后HE4和CA125水平與鉑敏感患者總生存期和無(wú)瘤進(jìn)展生存期顯著(zhù)相關(guān)。

　　還有研究證實(shí)：HE4血清水平可以作為判斷卵巢癌患者預后的獨立指標。卵巢癌化療前HE4水平升高，患者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）和整體生存率（OS）降低，因此，HE4水平可作為PFS和OS的獨立預后因素，而CA125尚未顯示出獨立預后價(jià)值。

　　此外，HE4還是監測卵巢癌患者手術(shù)治療效果和術(shù)后隨訪(fǎng)的重要指標。研究表明，上皮性卵巢癌（EOC）手術(shù)治療后患者HE4水平出現陰轉或降低，病情基本緩解。若HE4水平下降后又升高則提示有腫瘤可能復發(fā)。事實(shí)上，80%的卵巢癌患者術(shù)后5年會(huì )出現復發(fā)，且復發(fā)發(fā)現的時(shí)間越晚預后越差，因此，早期發(fā)現復發(fā)能幫助患者及時(shí)接受二次治療，提高患者生存率。

　　一項對于卵巢癌術(shù)后患者進(jìn)行的為期16-20個(gè)月的隨訪(fǎng)監測表明，在復發(fā)病例中HE4和CA125均出現升高，但HE4比CA125提前5-8個(gè)月，為早期發(fā)現復發(fā)提供了有力依據。對于出現盆腔腫塊的絕經(jīng)前婦女，HE4權重和特異性更高，因此可以通過(guò)HE4檢測來(lái)進(jìn)行EOC風(fēng)險評估。

　　對于高風(fēng)險人群應及時(shí)轉診至婦瘤專(zhuān)科醫師接受進(jìn)一步治療以提高生存率；對于低風(fēng)險人群可通過(guò)定期檢查或接受后續的治療減輕患者心理壓力。對于絕經(jīng)后婦女，HE4和CA125權重相當，二者聯(lián)合應用特異性更高，能夠有效減少標志物陰性引起的卵巢癌漏診，幫助EOC風(fēng)險評估以便進(jìn)行后續治療。

　　HE4中國人群參考值的研究結果指導臨床診療

　　狄文教授指出，年齡是影響HE4截斷值的重要因素，HE4隨著(zhù)年齡的升高而增高，因此推薦根據年齡不同采用不同截斷值篩查卵巢癌高危人群。

　　由于HE4水平表達會(huì )根據東、西方人群、年齡增長(cháng)、良惡性疾病、化療及手術(shù)效果而變化，因此，根據不同人群設定檢測值參考區間將有助于優(yōu)化HE4的臨床應用，從而更準確地診斷疾病，而國內恰恰缺乏適用于中國人群的HE4標準參考區間。

　　2012年，由羅氏診斷聯(lián)合中國人民解放軍總醫院、天津市腫瘤醫院、復旦大學(xué)附屬腫瘤醫院、山東大學(xué)齊魯醫院、福建醫科大學(xué)第一附屬醫院、廈門(mén)大學(xué)附屬中山醫院、華中科技大學(xué)同濟醫學(xué)院附屬同濟醫院、中山大學(xué)附屬腫瘤醫院及新疆醫科大學(xué)附屬腫瘤醫院等9家大型三甲醫院及腫瘤專(zhuān)科醫院聯(lián)合啟動(dòng)了一項關(guān)于卵巢癌診斷新型腫瘤標志物HE4的多中心、大樣本臨床研究項目。

　　該項目研究樣本量超過(guò)2,300例、覆蓋了18-95歲的女性，旨在推動(dòng)建立中國人群HE4水平的參考值范圍，同時(shí)，通過(guò)觀(guān)察良惡性疾?。ò殉舶┦茉囌叩腍E4水平，比較觀(guān)察HE4對卵巢癌診斷的敏感性和特異性，更好地指導中國臨床醫生使用Elecsys?HE4檢測結果進(jìn)行臨床診療。

　　國外研究數據表明，西方表觀(guān)健康女性的HE4水平在140pmol/L以下，約98%的女性HE4水平低于這一數值。田亞平教授在研究報告中指出，同西方人群相同，中國表觀(guān)健康女性HE4水平隨年齡增長(cháng)呈現遞增趨勢，但總體參考值略低于國外數據，為105.10pmol/L。

　　中國人群參考值研究結果還證實(shí)，年齡是影響HE4臨界值的重要因素，絕經(jīng)后婦女較絕經(jīng)前HE4水平有顯著(zhù)升高。絕經(jīng)前后婦女HE4的截斷值分別為68pmol/L和114pmol/L。這與西班牙和德國兩家臨床中心利用ElecsysHE4檢測方法測定896位女性提供的樣本中的HE4檢測值得出的結果一致：表觀(guān)健康的絕經(jīng)前和絕經(jīng)后婦女（所有年齡）的第95th百分位數分別為92.1pmol/L和121pmol/L。

　　在此次研究中，9家醫院分別采用105pmol/L截斷值與140pmol/L截斷值對1,078例良性疾病和1,614例惡性腫瘤的HE4分布進(jìn)行對比，發(fā)現這兩種截斷值的特異性在大部分良性疾病組中相當；在惡性腫瘤組中采用105pmol/L截斷值時(shí)敏感度更高，盡管對于絕經(jīng)前的人群敏感度尚不夠理想，但對于絕經(jīng)后的人群敏感度可達76.7%，是目前關(guān)于惡性腫瘤的敏感度最高的標志物。

　　該研究對于卵巢癌管理的重要價(jià)值是：為卵巢癌的診斷及篩查提供了大樣本的中國健康人群的參考值，并對不同的影響因素做了細致的分析，為臨床的應用以及進(jìn)一步的研究提供了重要、詳實(shí)的參考數據。

　　重要的啟示是HE4聯(lián)合CA125可以將早期卵巢癌診斷的敏感度提高到92%；可以減少30-50%單一腫瘤標志物陰性導致的卵巢癌漏診，繼而幫助醫生進(jìn)一步減少病患的痛苦、減輕病患家庭的經(jīng)濟負擔、降低國家相關(guān)醫療費用的支出。此外，HE4還有利于監測治療效果并及早發(fā)現疾病復發(fā)和轉移，改善卵巢癌的診斷與管理。

（實(shí)習編輯：陳麗珊）