由于葡萄糖具有極性親水性，它不能穿透疏水性的細胞膜，因此需要借助一類(lèi)特殊的跨膜轉運蛋白-葡萄糖轉運體(GlucoseTransporters，GLUT)。腫瘤細胞的GLUT表達顯著(zhù)上調，這表明腫瘤細胞將葡萄糖作為主要的ATP能量來(lái)源。腫瘤大量消耗葡萄糖必然加大了葡萄糖的攝入量，最終加劇葡萄糖代謝。

　　研究發(fā)現，ATP過(guò)量表達與腫瘤的惡性程度、侵襲性和不良預后密切相關(guān)。我們列舉了多種GLUT-1抑制劑，例如不可逆抑制劑(WZB117和Phloretin根皮素)、diclofenac(雙氯芬酸)、apigegnin、fasentin、STF-31、以及臨床獲批藥物ritonavir(利托那韋)。

　　WZB117和Phloretin是GLUT1的不可逆性抑制劑，可以顯著(zhù)降低葡萄糖的攝入量和細胞內的ATP水平，從而抑制糖酵解和細胞生長(cháng)。補給外源性ATP可以緩解腫瘤細胞的WZB117-誘導性細胞毒性，這表明WZB117等GLUT抑制劑通過(guò)降低細胞內ATP水平抑制腫瘤細胞生長(cháng)。

　　Diclofenac除了具有抗炎癥作用和抗腫瘤活性(由COX-1和COX-2介導)外，還是一種GLUT-1抑制劑。最近研究表明，Diclofenac可以有效抑制黑色素瘤細胞攝入葡萄糖。與Diclofenac相同，天然產(chǎn)物黃酮類(lèi)化合物apigenin也是一種GLUT-1抑制劑。

　　先前有人推測apigenin可能通過(guò)細胞周期阻滯來(lái)發(fā)揮抗腫瘤活性，但是最近研究發(fā)現apigenin可以顯著(zhù)抑制GLUT-1的表達，從而降低人類(lèi)胰腺癌細胞的葡萄糖攝入。查閱臨床試驗官方網(wǎng)站可以發(fā)現，有一項旨在研究apigenin對結直腸癌復發(fā)影響的臨床試驗(NCT00609310)，不過(guò)該項試驗尚未開(kāi)展。

　　流行病學(xué)研究發(fā)現，抗HIV“雞尾酒”可以顯著(zhù)降低某些腫瘤的發(fā)病率，HIV蛋白酶抑制劑具有抗腫瘤活性？研究發(fā)現，Ritonavir可以誘導多發(fā)性骨髓瘤細胞(McBrayer)和卵巢癌細胞(Kumar)凋亡。卵巢癌組織中的葡萄糖轉運體高水平表達(GLUT1和GLUT3)與不良預后密切相關(guān)。

　　盡管Ritonavir對卵巢癌細胞的凋亡誘導作用可能與PI3K/Akt通路受抑制相關(guān)，但是有證據表明Ritonavir可以抑制胰島素依賴(lài)型GLUT4活性。多發(fā)性骨髓瘤細胞研究結果表明，GLUT8和GLUT11是細胞增殖和存活所必需的，GLUT4是細胞葡萄糖代謝(ATP產(chǎn)生)所必需的。

　　體內研究發(fā)現，葡萄糖轉運體抑制可以下調ATP依賴(lài)性p-糖蛋白泵水平，從而升高腫瘤細胞的化療敏感性。Ritonavir可以升高多發(fā)性骨髓瘤細胞對doxorubicin的敏感性。部分腫瘤細胞因為P-糖蛋白過(guò)量表達而產(chǎn)生daunorubicin耐藥性，GLUT-1抑制劑phloretin可以降低這些腫瘤細胞對daunorubicin的耐藥性。

　　相比于上述對GLUT-1靶向性不強的分子或作用機制復雜的天然產(chǎn)物，fasentin是一種小分子GLUT-1選擇性抑制劑。研究發(fā)現，fasentin可以與葡萄糖轉運體的特異性位點(diǎn)結合，限制細胞對葡萄糖和營(yíng)養的攝取，從而提升細胞對FAS和腫瘤壞死因子凋亡-誘導配體(TRAIL)的敏感性。

　　盡管fasentin自身不能誘導細胞死亡，但是它為尋找高效非天然產(chǎn)物葡萄糖轉運體抑制劑起了個(gè)好頭，例如STF-31就具有合成致死活性。

（實(shí)習編輯：閆晨）