1型神經(jīng)纖維瘤病（Neurofibromatosistype1，NF1）是相對較為常見(jiàn)的遺傳??；不分性別或種族，則全球的發(fā)病率為1/2500~1/3000。NF1型患者易發(fā)生中樞和周?chē)?a name='InnerLinkKeyWord' href='//m.gunswipe.com/yyzd/shenjinxitong/' target='_blank'>神經(jīng)系統的良、惡性腫瘤、以及其它部位的惡性病變。與NF1相關(guān)的腫瘤常見(jiàn)的包括：視覺(jué)通路的神經(jīng)膠質(zhì)瘤、膠質(zhì)母細胞瘤、惡性周?chē)窠?jīng)鞘瘤、胃腸道間質(zhì)瘤、乳腺癌、白血病、嗜鉻細胞瘤、十二指腸類(lèi)癌瘤和橫紋肌肉瘤。

　　1882年FrederichvonRecklinghausen首次描述了NF1，1987年NIH發(fā)表了正式的診斷標準。本篇綜述將回顧NF1良、惡性腫瘤的特征，著(zhù)重于腫瘤的診斷策略、監測和治療。此外，本文還根據臨床前藥物研發(fā)的結果，強調了未來(lái)治療的方向，評價(jià)了NF1相關(guān)惡性疾病基因工程小鼠模型的研究，最后探討了NF1患者的臨床試驗。

　　一、遺傳學(xué)和遺傳檢測

　　NF1為常染色體顯性遺傳病，由NF1腫瘤抑制基因的生殖系突變所致。NF1基因位于第17染色體長(cháng)臂17q11.2，編碼分子量為220kDa的胞漿蛋白——神經(jīng)纖維素蛋白（neurofibromin），該蛋白的部分作用為負向調控Ras原癌基因，而Ras是調控細胞生長(cháng)的重要信號分子?；蛲蛔兊幕颊?，體內每個(gè)細胞都含有一個(gè)突變無(wú)功能的NF1拷貝和一個(gè)功能正常的NF1拷貝。

　　盡管此病的許多臨床特征從患者出生后就很明顯，但形成腫瘤卻需要某些細胞獲得性NF1變異，完全喪失基因功能。

　　約有50%的NF1患者并無(wú)家族史，，此病為自發(fā)性基因突變。隨著(zhù)基因檢測技術(shù)的發(fā)展，基因型-表現型的關(guān)系已經(jīng)大量被研究。譬如，NF1基因微缺失的患者表現型更為嚴重，易在早年就出現神經(jīng)纖維瘤、平均IQ較低、面部特征異常、發(fā)生惡性周?chē)窠?jīng)鞘瘤的風(fēng)險增加。目前，NF1的診斷多采用臨床標準，NF1基因檢測只用于臨床表現罕見(jiàn)或做生育決策之時(shí)。

　　二、非惡性的臨床特征

　　1.色素異常

　　NF1的早期臨床表現為咖啡牛奶斑，常在出生后2年內出現。多于5個(gè)皮膚咖啡牛奶斑（直徑青春期前>0.5cm或青春期后>1.5cm），是NF1的診斷標準之一。這些皮損非惡性，日曬后變深，隨著(zhù)年齡的增長(cháng)而變淺。對影響生活治療的咖啡牛奶斑，可采用皮膚遮蓋療法。

　　腋窩和腹股溝雀斑是NF1另一個(gè)常見(jiàn)的臨床特征，常在咖啡牛奶斑出現后，患者5~8歲時(shí)被發(fā)現；這些色素的異常是兒童患者次要的診斷性特征，也可見(jiàn)于皮褶處（如頸部和女性的雙乳下方）。

　　Lisch結節是虹膜良性的黑色素細胞錯構瘤，常于兒童5~10歲時(shí)被發(fā)現，幾乎所有的NF1成人患者均有Lisch結節。裂隙燈最適宜于檢查這些色素性皮損，Lisch結節并不損害視力或導致醫療問(wèn)題。

　　2.神經(jīng)纖維瘤

　　神經(jīng)纖維瘤是良性的Schwann細胞瘤，不僅由瘤性的Schwann細胞組成，還包含有非瘤性的纖維母細胞、肥大細胞、巨噬細胞、內皮細胞、周細胞和神經(jīng)周?chē)毎?。神?jīng)纖維瘤有四種亞型：皮膚型、皮下型、結節型或彌散性叢狀、脊髓型。

　　皮內神經(jīng)纖維瘤出現在兒童期的晚期或青春期的早期，不會(huì )惡變；由于該腫瘤與肥大細胞富集相關(guān)，可引起局部瘙癢。若患者有成百數千皮內神經(jīng)纖維瘤可導致嚴重不適感或毀容，此時(shí)可行外科整形手術(shù)切除。脊髓型神經(jīng)纖維瘤可見(jiàn)于單個(gè)或多個(gè)神經(jīng)根，患者存在感覺(jué)和運動(dòng)障礙。

　　盡管神經(jīng)纖維瘤常見(jiàn)于皮膚，表現為皮下、皮內或外生性腫塊，但也可位于體內深部。NF1患者隨著(zhù)年齡的增長(cháng)，神經(jīng)纖維瘤越來(lái)越多；一些患者可能有許多的神經(jīng)纖維瘤在深部而無(wú)臨床癥狀，這些患者的腫瘤應該根據癥狀（如疼痛或功能缺損）和風(fēng)險-受益分析評估進(jìn)行切除。

　　3.叢狀神經(jīng)纖維瘤

　　NF1患者約有30%~50%有叢狀神經(jīng)纖維瘤，典型者在出生后出現，在青春期和成年早期可持續增長(cháng)，多數患者的叢狀神經(jīng)纖維瘤在10歲內增長(cháng)最為顯著(zhù)。與皮膚型神經(jīng)纖維瘤不同，叢狀神經(jīng)纖維瘤起自多個(gè)神經(jīng)束膜，可沿著(zhù)神經(jīng)的長(cháng)軸生長(cháng)，還可延伸至周?chē)慕Y構，導致劇痛和骨骼的破壞；最重要的是，叢狀神經(jīng)纖維瘤具有惡性變的風(fēng)險。盡管對有癥狀的病灶進(jìn)展手術(shù)切除是最佳的治療選擇，但有時(shí)在技術(shù)上無(wú)法做到。

　　叢狀神經(jīng)纖維瘤可采用化學(xué)療法。在最近一項1期臨床試驗，評估了30名叢狀神經(jīng)纖維瘤患者采用聚乙二醇干擾素-α-2b（抗病毒細胞因子療法）的療效，這些患者在招募時(shí)均顯示病情有放射學(xué)進(jìn)展，治療后疼痛減輕（11/16名患者）、腫瘤體積減?。?1/13）以及穩定（3/4）。相似的，另一項2期臨床試驗采用伊馬替尼（酪氨酸抑制劑）治療后，17%叢狀神經(jīng)纖維瘤患者的腫瘤體積，至少減小了20%。

　　目前一些研究正在驗證生物靶向治療的效果，包括哺乳動(dòng)物雷帕霉素（mTOR）靶蛋白抑制劑和絲裂原活化蛋白激酶激酶（MEK）抑制劑。

　　4.骨骼畸形

　　NF1患者可出現骨骼異常，包括骨質(zhì)減少、脊椎側彎、蝶骨翼發(fā)育不良、先天性脛骨發(fā)育不良和假關(guān)節。更甚，患者生存時(shí)間比預期壽命減短，常有骨密度下降。在一項基于注冊登記的NF1研究中，年逾40歲的患者骨折風(fēng)險約增加了5倍；而在低于16歲的兒童中，該風(fēng)險約增加了3倍。

　　此類(lèi)患者必須改變生活方式，諸如增加運動(dòng)鍛煉、補充鈣或維生素D等，有報道NF1患者維生素D水平較低。一項回顧性研究表明，與未補充維生素D的患者相比，維生素D水平維持在30μg/L以上的NF1患者，其骨密度喪失的程度顯著(zhù)減小。盡管該研究提示所有的成人患者都應做維生素D缺乏的篩查，及時(shí)補充維生素D，但仍然需要做前瞻性研究。

　　脊柱側彎可影響10%~26%NF1患者，因此兒童期和青春期早期應每年做脊柱檢查?；《容^小的患者可采用支具治療；但重癥患者需要手術(shù)穩定脊柱和胸壁的畸形，最小化對胸壁的緊縮限制力，保留肺功能。

　　縱向可延長(cháng)的肋骨鈦合金假體可用于減小畸形對肺的限制力，在臨床試驗中顯示出潛力。一些營(yíng)養不良性脊柱側彎的NF1患者，彎曲弧度較大，手術(shù)的滿(mǎn)意度差于弧度較小的患者。

　　蝶骨翼發(fā)育不良常表現為單側骨缺損累及眶板和額骨。蝶骨翼變薄或缺如，有時(shí)可能與眼眶周?chē)鷧矤钌窠?jīng)纖維瘤有關(guān)，但也可為孤立性的骨畸形。這些缺損常見(jiàn)于無(wú)癥狀性的患者，體格檢查可見(jiàn)患者雙眼不對稱(chēng)、眼球突出或凹陷。

　　先天性脛骨發(fā)育不良常表現為下肢前外側完全，X線(xiàn)平片上骨皮質(zhì)變薄。如若嬰兒出現下肢彎曲，則應迅速做X線(xiàn)檢查。重復性骨折且不能愈合，可引起假關(guān)節形成，某些病例則需截肢，因此需要盡早轉診至兒骨科醫師處治療，避免不良結局。

　　5.心血管系統的異常

　　NF1患者可有多種心血管系統的異常，如先天性心臟病、血管病變和高血壓。超聲心動(dòng)圖顯示，27%NF1患者存在心血管異常，其中肺動(dòng)脈狹窄占50%。由于癥狀出現時(shí)才去就診，因此這一異常的發(fā)生率遠遠被低估。所有NF1兒童患者都應做心臟檢查，有心臟雜音的患者應進(jìn)一步求診于小兒心內科。

　　NF1相關(guān)的血管病變包括腎動(dòng)脈和腦動(dòng)脈狹窄、主動(dòng)脈縮窄和動(dòng)靜脈畸形，這些異常的發(fā)病機制、臨床譜及自然進(jìn)程尚不明，但NF1基因功能的受損引起血管內皮細胞增殖和生長(cháng)加快。

　　血管病變可累及動(dòng)脈系統，導致腦血管疾?。ㄈ缪塥M窄或擴張、動(dòng)脈瘤或煙霧?。┗蚰I動(dòng)脈狹窄。NF1患者如若出現一個(gè)新的神經(jīng)功能缺損，則應懷疑為腦血管病和腦腫瘤。此外，任何患者存在無(wú)法解釋的高血壓時(shí)，應進(jìn)行腎動(dòng)脈狹窄的評估。實(shí)驗室檢查（血清肌酐和電解質(zhì)、血漿腎素和尿液分析）、影像學(xué)檢查和血管造影十分重要。

　　盡管原發(fā)性高血壓是NF1患者血壓增高最為常見(jiàn)的病因，但其它的病因還可包括主動(dòng)脈縮窄和嗜鉻細胞瘤。這些異常部分是先天性的，但是否出生時(shí)就存在血管狹窄并不明確，需要進(jìn)一步的研究。

　　6.神經(jīng)認知功能缺損

　　神經(jīng)認知功能缺損是NF1患者最為常見(jiàn)的臨床表現。兒童患者應在早年做神經(jīng)心理學(xué)篩查，學(xué)習障礙包括視空間和視運動(dòng)功能缺損、語(yǔ)言障礙、精細和粗大運動(dòng)的不足。此外，還可存在注意力缺失過(guò)動(dòng)癥、自閉癥譜系障礙、行為異常和心理問(wèn)題。

　　NF1兒童患者可從多學(xué)科治療中受益，多學(xué)科治療指教育專(zhuān)家、兒童神經(jīng)心理學(xué)家、物理治療師、言語(yǔ)治療師和作業(yè)治療師共同努力，最大化患兒的能力，最優(yōu)化患兒的學(xué)業(yè)和社會(huì )表現。藥物干預，如洛伐他汀、治療注意力缺失過(guò)動(dòng)癥的藥物（哌甲酯）等，可能對部分患兒有效。

　　三、神經(jīng)系統腫瘤

　　1.視路和腦干的神經(jīng)膠質(zhì)瘤

　　約有15%~20%NF1患者存在低分化膠質(zhì)瘤，近80%出現在視覺(jué)通路，15%出現在腦干，罕見(jiàn)于小腦、皮質(zhì)和皮質(zhì)下區域。視覺(jué)通路的膠質(zhì)瘤常見(jiàn)于低于7歲的NF1患兒。這些腫瘤以WHOI級膠質(zhì)瘤（稱(chēng)為毛細胞星形細胞瘤）為主，病理上與非NF1患者的自發(fā)性膠質(zhì)瘤難以鑒別。盡管許多視路膠質(zhì)瘤無(wú)癥狀，但仍有半數可引起臨床表現，最常見(jiàn)的為視力下降，一些患兒可出現性早熟。

　　鑒于NF1患兒視路膠質(zhì)瘤發(fā)生的頻率，所有13歲以下的患兒都必須每年做眼動(dòng)學(xué)檢查；除非患兒不能完成眼科檢查或無(wú)法做視敏度測量，否則不推薦做MRI篩查。對于視膠質(zhì)瘤的發(fā)現，目前推薦在第一年進(jìn)行4次眼科和MRI檢查，之后2~3年逐漸延長(cháng)檢查的間隔時(shí)間，倘若標準視覺(jué)評估中視敏度兩條線(xiàn)檢查下降，則患兒需要轉診至兒科神經(jīng)腫瘤專(zhuān)家進(jìn)行治療。

　　由于視路膠質(zhì)瘤可引起永久的神經(jīng)損傷，因此不適宜外科治療。多數有癥狀的患者，一線(xiàn)治療為卡鉑聯(lián)合長(cháng)春新堿化療，其它聯(lián)合化療方案也有應用，但尚無(wú)隨機試驗支持化療方案中何種藥物更佳。不推薦NF1患者做顱腦放療，因為該群體易于發(fā)生二次惡性腫瘤、血管異常和神經(jīng)心理學(xué)障礙。

　　除視路之外，腦干是NF1膠質(zhì)瘤患者好發(fā)部位。與視路腫瘤相似，腦干膠質(zhì)瘤常為毛細胞星形細胞瘤，但常出現在10歲左右?；純壕驮\時(shí)伴有顱內神經(jīng)病變、嗜睡、步態(tài)不穩或頭痛?？ㄣK或長(cháng)春新堿化療常用來(lái)治療臨床進(jìn)展性腫瘤以及患兒其它低級別的膠質(zhì)瘤。

　　2.膠質(zhì)母細胞瘤

　　根據一些病例報道和小型回顧性研究，NF1患者出現其它腦部腫瘤的風(fēng)險至少增加了5倍，包括WHOIV級星形膠質(zhì)細胞瘤（膠質(zhì)母細胞瘤）。膠質(zhì)母細胞瘤常見(jiàn)于年輕成人，預后極差。治療與自發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤相似，瘤體切除后輔助放療和化療（口服替莫唑胺）。

　　3.惡性周?chē)窠?jīng)鞘膜瘤

　　惡性周?chē)窠?jīng)鞘膜瘤，也稱(chēng)為神經(jīng)纖維肉瘤或神經(jīng)源性肉瘤，是Schwann細胞源性肉瘤的一種亞型。該腫瘤占全部軟組織肉瘤的3%~10%，在NF1患者中占較大比率。惡性周?chē)窠?jīng)鞘膜瘤的一般人群和NF1患者中的患病率分別為0.001%和0.1%，NF1患者發(fā)生該病的終生累積風(fēng)險約為8%~13%。

　　惡性周?chē)窠?jīng)鞘膜瘤可見(jiàn)于體內各處，已有叢狀神經(jīng)纖維瘤的部位，發(fā)生該病的風(fēng)險增加了20倍；其它風(fēng)險因素包括放射治療史、整個(gè)NF1基因胚系突變（微缺失）。

　　NF1患者若主訴有劇痛或疼痛難以控制、已有的叢狀神經(jīng)纖維瘤快速增大、腫瘤質(zhì)地改變（由軟變硬）或新的神經(jīng)功能缺損，則應立即評估是否存在惡性周?chē)窠?jīng)鞘膜瘤。MRI有助于確定腫瘤的位置和大小，但無(wú)法鑒別腫瘤的良惡性。在過(guò)去十年中，新興的1?F-FDG-PET葡萄糖代謝檢查，對發(fā)現惡性周?chē)窠?jīng)鞘膜瘤具有較高的敏感度和特異度。

　　穿刺活檢可受樣本偏倚的影響，令臨床醫師無(wú)法自信的確診為惡性周?chē)窠?jīng)鞘膜瘤。此外，疑似惡變的患者應該接受轉移癌的檢查（如肺部、骨骼）?？紤]到惡性周?chē)窠?jīng)鞘膜瘤具有進(jìn)展性的特點(diǎn)，患者應接受包括神經(jīng)病學(xué)家、放射學(xué)家、外科醫師、腫瘤醫師和腫瘤放療專(zhuān)家在內的多學(xué)科治療團隊的評估和管理。

　　手術(shù)是惡性周?chē)窠?jīng)鞘膜瘤唯一的根治療法，但手術(shù)切除后，患者的5年總體生存率較差，該病是NF1患者主要的死因。研究提示，生存率已開(kāi)始增加，尤其是女性患者；然而這種增加可能是由于對惡性周?chē)窠?jīng)鞘膜瘤認識和早期確診的增多。

　　盡管放療可延遲腫瘤復發(fā)，但并不能改變死亡的時(shí)間。輔助化療仍有爭議，一些病例中手術(shù)切除前行新輔助化療，然而這類(lèi)應用尚未廣泛開(kāi)展，目前針對惡性周?chē)窠?jīng)鞘膜瘤NF1患者進(jìn)行化療的臨床試驗正在展開(kāi)。對于與轉移瘤的患者，蒽環(huán)霉素單藥治療是目前應用最多的姑息療法。

　　四、非神經(jīng)系統腫瘤

　　1.胃腸道間質(zhì)瘤

　　胃腸道間質(zhì)瘤源自間充質(zhì)細胞，可見(jiàn)于胃腸道任何部位。與普通人群相比（60歲），NF1相關(guān)的胃腸道間質(zhì)瘤患者較為年輕（平均年齡50歲），95%的患者無(wú)癥狀。此外，有胃腸道間質(zhì)瘤的NF1患者，與普通人群相比，出現多發(fā)性腫瘤的幾率更高。

　　最常見(jiàn)的癥狀為腹痛、出血、腸穿孔和腸梗阻。胃腸道間質(zhì)瘤可在影像學(xué)檢查、手術(shù)切除其它腫瘤時(shí)偶然被發(fā)現，也可因出現臨床癥狀而被確診。

　　普通人群中，胃腸道間質(zhì)瘤與KIT、PDGFRA跨膜受體的表達增加有關(guān)，這些酪氨酸激酶受體的激活促進(jìn)了細胞的增殖，是伊馬替尼治療的科學(xué)依據。相反，NF1患者胃腸道間質(zhì)瘤并不過(guò)表達KI或PDGFRA，限制了伊馬替尼在此人群中的應用。目前，NF1相關(guān)胃腸道間質(zhì)瘤的唯一治療方案是手術(shù)。針對轉移癌的其它酪氨酸受體抑制劑（如舒尼替尼）的臨床試驗正在開(kāi)展中。

　　2.乳腺癌

　　NF1患者乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險增加了5倍，主要累及年逾50歲的女性。此外，有乳腺癌的NF1女性患者，死亡率高于普通人群的乳腺癌女性患者。

　　盡管發(fā)表的研究納入了少量的患者，但NF1患者乳腺癌的相對風(fēng)險與有乳腺癌家族史的人群相似。30~49歲的NF1女性患者，應盡早行鉬靶X線(xiàn)或MRI檢查；然而在推薦此類(lèi)人群的乳腺癌篩查之前，需要進(jìn)行大型前瞻性研究。目前，NF1相關(guān)的乳腺癌治療與普通人群的乳腺癌治療相同。

　　3.白血病和淋巴瘤

　　NF1患兒發(fā)生髓性白血病的風(fēng)險與普通兒童相比，增加了至少7倍；慢性粒單核細胞白血病、幼年型粒-單核細胞白血病、急性淋巴細胞白血病和非霍奇金氏淋巴瘤的患病率亦有增加。然而，這些腫瘤在NF1患者中較為罕見(jiàn)。

　　此外，尚無(wú)證據支持NF1相關(guān)白血病和普通人群白血病預后之間存在差異。NF1相關(guān)白血病的治療與普通人群白血病相同。

　　4.嗜鉻細胞瘤

　　嗜鉻細胞瘤，是腎上腺髓質(zhì)或交感神經(jīng)系統其它部位的腫瘤，可分泌兒茶酚胺，在NF1患者中發(fā)生率增加，約為0.1%~5.7%，普通人群發(fā)生率為0.002%~0.008%。NF1相關(guān)患者的起病的年齡（常為40~50歲）與自發(fā)性患者相似。疑似嗜鉻細胞瘤的NF1患者，常出現無(wú)法解釋的高血壓、頭痛、面部潮紅、出汗或心悸。

　　診斷需要聯(lián)合影像學(xué)檢查（胸腹部CT/MRI，若CT陰性則間碘芐胍掃描、生長(cháng)抑素顯像）以及生化評估（如尿中兒茶酚胺水平）。如病灶可切除，則手術(shù)可治愈；對于無(wú)法切除或轉移癌的患者，則可化療或采用131碘-間碘芐胍放射藥物治療。

　　5.十二指腸類(lèi)癌

　　十二指腸類(lèi)癌是源自胃腸道內分泌細胞的神經(jīng)內分泌腫瘤，據報道NF1患者發(fā)生率為1%，最常見(jiàn)的部位為十二指腸壺腹部，因此患者常有黃疸和非特異性腹痛。此病常見(jiàn)于年輕的NF1患者。

　　十二指腸類(lèi)癌的診斷需要臨床聯(lián)合影像學(xué)檢查（如胸腹部和骨盆CT、生長(cháng)抑素成像、內鏡超聲或內窺鏡）以及尿、血漿5-羥色胺和嗜鉻粒蛋白A水平。

　　如有可能，應行手術(shù)切除；不能切除以及轉移癌的患者一般予以生長(cháng)抑素類(lèi)似物治療或化療。

　　6.橫紋肌肉瘤

　　橫紋肌肉瘤是非神經(jīng)源性肉瘤，由來(lái)源于神經(jīng)嵴的藍染小圓形細胞組成，NF1患兒此病的發(fā)生風(fēng)險增加了20倍。橫紋肌肉瘤多表現為可觸性團塊，治療為手術(shù)切除，輔助化療和放療對部分患者有效。

　　五、小結和展望

　　在過(guò)去15年間，我們發(fā)現、嚴重和向臨床轉化基礎實(shí)驗的能力取得了長(cháng)足的進(jìn)步，已建立了許多NF1相關(guān)惡性病的基因工程小鼠，藉此評價(jià)療效。盡管這些模型尚有缺陷，但在臨床試驗的設計和實(shí)施中已被證實(shí)十分有用。

　　在發(fā)現NF1是Ras負向調控因子后，一些臨床前研究顯示，在NF1缺失小鼠中，Ras下游靶點(diǎn)的抑制可減輕NF1缺失腫瘤細胞的生長(cháng)。譬如在NF1基因工程小鼠研究中，雷帕霉素類(lèi)似物（如依維莫司）和MEK抑制劑可有效治療NF1相關(guān)叢狀神經(jīng)纖維瘤。亦有評價(jià)雷帕霉素類(lèi)似物和趨化因子受體抑制劑治療NF1相關(guān)膠質(zhì)瘤和惡性周?chē)窠?jīng)鞘膜瘤的研究。

　　視覺(jué)通路膠質(zhì)瘤和叢狀神經(jīng)纖維瘤的基因工程NF小鼠模型顯示，非癌性基質(zhì)細胞（腫瘤微環(huán)境）對腫瘤的發(fā)生和生殖具有重要作用。

　　NF1表達缺失的Schwann細胞和星形膠質(zhì)細胞前體本身并不足以發(fā)生腫瘤，而在Nf1+/?小鼠（NF1患者的基因型）中確可相應的形成神經(jīng)纖維瘤和視路膠質(zhì)瘤。進(jìn)一步的研究提示，在NF1基因工程小鼠中，基質(zhì)細胞類(lèi)型對小膠質(zhì)細胞和肥大細胞具有強制性的作用，參與視路膠質(zhì)瘤和叢狀神經(jīng)纖維瘤的發(fā)生和維持。

　　肥大細胞是叢狀神經(jīng)膠質(zhì)瘤生長(cháng)的重要的微環(huán)境驅動(dòng)因子，在臨床前實(shí)驗中，伊馬替尼可抑制NF1小鼠c-kit的功能，阻礙腫瘤的生長(cháng)，人群的臨床試驗也證實(shí)了此效應。

　　盡管Nf1基因工程小鼠的研究帶了希望，但未來(lái)的研究需要促進(jìn)將這些陽(yáng)性發(fā)現向人群臨床試驗進(jìn)行轉化。因此，臨床前的反應標準應該聯(lián)合放射學(xué)反應顯著(zhù)、效應的持續時(shí)間以及腫瘤縮小的程度等指標，還要考慮藥代動(dòng)力學(xué)與藥效動(dòng)力學(xué)確保在患者中應用的成功。

　　隨著(zhù)神經(jīng)纖維瘤臨床試驗協(xié)作組（NFCTC）的建立，NF1相關(guān)惡性疾病的大規模治療性臨床試驗可以更有效率的開(kāi)展。

（實(shí)習編輯：閆晨）