一、癌癥免疫治療的發(fā)展

　　癌癥免疫治療包括細胞因子(白介素-2，干擾素-a)，作用于共刺激分子的單克隆抗體(CTLA-4-阻斷抗體ipilimumab，PD-1阻斷抗體Nivolumab;此外一些靶向治療藥物如郝賽汀，極少部分通過(guò)免疫系統發(fā)揮抗癌作用，也可稱(chēng)為免疫治療藥物)，以及細胞基礎的治療(DC基礎的疫苗、過(guò)繼性T細胞回輸，后者包括正在開(kāi)發(fā)的工程T細胞回輸)3大類(lèi)。癌癥免疫的研究和應用始于1890，由于WilliamB.Coley(1862-1936)證明，細菌產(chǎn)物(Coley毒素)對不能手術(shù)的癌癥有療效。經(jīng)歷了3個(gè)過(guò)程，剛開(kāi)始的狂熱期(1978-1985)，悲觀(guān)期(1985-1997)，復興期(1997-目前)。

　　在2010年4月底號，FDA批準細胞免疫治療疫苗sipueucel-T(Provenge)，治療晚期前列腺癌，被認為是癌癥免疫治療的主要突破。Provenge含有自體外周血白細胞和融合蛋白PAP(前列腺酸性磷酸酶)+GM-CSF。治療過(guò)程是，患者先進(jìn)行自體淋巴細胞的分離，然后與PAPGM-CSF在體外培養3天，抗原呈遞細胞(APC)處理PAP并誘導免疫反應。收集培養產(chǎn)物制備成250ml(即稱(chēng)為藥品Provenge)回輸給患者。成分也包括T細胞、B細胞、NK細胞和其他細胞，每袋Provenge的細胞數目和比例可能不同，但至少含5.0×108個(gè)CD54+的T細胞。

　　二、癌癥免疫治療的國內外現狀

　　細胞基礎的免疫治療是癌癥免疫治療的重要組成部分，由于臨床上不斷報道使用具有抗腫瘤活性T淋巴細胞或NK淋巴細胞成功治療腫瘤的病例，過(guò)繼性回輸治療越來(lái)越受到大家的關(guān)注。

　　對于免疫治療領(lǐng)域，國內外有專(zhuān)業(yè)協(xié)會(huì )和組織，如theAssociationforCancerImmunotherapy(CIMT，德國美因茨)，其專(zhuān)業(yè)雜志是CancerImmunology,Immunotherapy，以及其他專(zhuān)業(yè)雜志Journalofimmunology，Clinicalimmunology和Journalofimmunotherapy，已經(jīng)發(fā)表了大量癌癥細胞免疫治療的研究。同樣，關(guān)于細胞生物治療的安全性和有效性，有大量的臨床和基礎研究數據，例如2000年9月，東京大學(xué)TadatoshiTakayama等報道(TheLancet,Volume356,Issue9232,Pages802-807,2September2000)，過(guò)繼淋巴細胞輸注的免疫治療可以降低肝細胞肝癌的復發(fā)，免疫治療組，3年的無(wú)第一次復發(fā)率為48%vs33%,五年為38%vs22%。免疫治療組有明顯延長(cháng)的無(wú)復發(fā)生存時(shí)間，而且安全性好。

　　2014年6月的ASCO會(huì )議上，美國著(zhù)名的癌癥免疫治療中心(MemorialSloanKettering'sLudwigCenterforCancerImmunotherapy)接受媒體采訪(fǎng)時(shí)，也提到使用過(guò)繼的T細胞(體外擴增)回輸治療晚期宮頸癌患者的明顯療效。

　　2009年4月，衛生部發(fā)布《自體免疫細胞(T細胞、NK)治療技術(shù)管理規范》將免疫細胞治療技術(shù)列入第三類(lèi)醫療技術(shù)并允許首批臨床應用，目前已有百余家三甲醫院開(kāi)展該項技術(shù)，且有明確的收費標準，大部分省市進(jìn)入醫保和新農合。

　　2012年，科技部發(fā)布《“十二五”科技發(fā)展規劃》明確將腫瘤免疫細胞治療技術(shù)列為重點(diǎn)支持項目。

　　國內較早開(kāi)展生物免疫治療的單位是武警北京總隊第二醫院的生物診療中心，早在2009年初，他們就引進(jìn)了美國天普大學(xué)和斯坦福大學(xué)的自體細胞培養技術(shù)和GMP標準化實(shí)驗室。他們與中華醫學(xué)會(huì )共同開(kāi)展的腫瘤生物治療專(zhuān)項課題研究一直代表著(zhù)國內前沿技術(shù)。目前采用的5A細胞免疫治療技術(shù)(自體細胞基礎的，細胞因子和特異抗原刺激的，包含DC、各種T細胞的細胞免疫治療)已經(jīng)發(fā)展為第五個(gè)代次的生物治療階段，在對癌細胞識別的精確性，對腫瘤干細胞的殺傷力度和治療安全性均處于國內領(lǐng)先地位。

　　三、癌癥免疫治療的地位和作用

　　癌癥生物免疫療法已經(jīng)作為公認的除手術(shù)、放療、化療之后的第四大治療方法，主要作用在于防止術(shù)后轉移復發(fā)，消除放化療毒副作用，提高生活質(zhì)量，延長(cháng)生存期。當然，正如北京武警二院生物診療中心專(zhuān)家李志亮所說(shuō)，癌癥生物細胞免疫治療并不是晚期癌癥患者的救命稻草，一定不能等到無(wú)藥可救了才來(lái)接受治療，相反，在早期配合手術(shù)、與其他治療聯(lián)合作用期使用，它所起到的效果會(huì )更顯著(zhù)。

　　目前癌癥治療是個(gè)體化策略，可能是1萬(wàn)個(gè)癌癥患者，使用1萬(wàn)種治療方案，而細胞免疫治療天然具備這種個(gè)體化治療的優(yōu)勢。

　　北京武警二院生物診療中心溫洪澤醫生說(shuō)，所有研究癌癥生物治療的機構目前正在努力去改善各種治療策略，以提高過(guò)繼性回輸治療對腫瘤發(fā)生免疫逃逸時(shí)的療效和持久性。這些策略包括：過(guò)繼性回輸治療聯(lián)合化療，聯(lián)合放療，聯(lián)合放化療和通過(guò)的基因工程改造來(lái)提高T細胞的功能和腫瘤靶向性。

　　另一方面，晚期癌癥患者，以姑息治療為主，評估療效主要是生活質(zhì)量的改善，包括疼痛、睡眠、體力的改善，也包括負性情緒，飲食，大小便和日?；顒?dòng)。根據臨床所觀(guān)察到的效果，絕大多數癌癥患者在經(jīng)過(guò)生物免疫治療后，以上方面均得到了改善。

　　細胞生物治療具有的較好的療效，對于癌癥患者，尤其是熱切希望延長(cháng)生命的患者，具有選擇治療的權利。同樣，FDA批準靶向治療藥物特羅凱治療晚期胰腺癌(費用接近2萬(wàn)/月)，中位生存時(shí)間延長(cháng)2周(簡(jiǎn)單的說(shuō)，吃不吃藥，平均多活14天)。而單獨細胞免疫治療的有效率在臨床上遠遠大于這個(gè)結果，并且通過(guò)配合化療(靶向治療)，手術(shù)、放療，將能夠進(jìn)一步提高患者的生存時(shí)間，同時(shí)在改善晚期患者(尤其是老年患者)的生存質(zhì)量上，也是一個(gè)合理的選擇。

　　四、癌癥免疫治療的將來(lái)

　　拉爾夫·斯坦曼發(fā)現DC后近40年，其成就在2011年獲得諾貝爾醫學(xué)或生理學(xué)獎所確認，而他自己也因為其獨特的細胞免疫療法把自己晚期胰腺癌的6個(gè)月生命延長(cháng)了4年之久。

　　然而，DC被發(fā)現的時(shí)候，科學(xué)界中有許多質(zhì)疑的聲音。然而，拉爾夫不屈不撓地繼續著(zhù)對DC的研究。他告訴他的實(shí)驗室成員和同事，做實(shí)驗就夠了!最終，他的數據不僅消除了別人的懷疑態(tài)度，還創(chuàng )造了一個(gè)免疫生物學(xué)的新領(lǐng)域(NatRevCancer.2012Mar22;12(4):265-77.)。在癌癥免疫治療領(lǐng)域中，DC理論的發(fā)展由最初受到的懷疑，到現在終于迎來(lái)了免疫治療的時(shí)代。我們對于DC在癌癥免疫療法中作用的觀(guān)點(diǎn)已經(jīng)顯著(zhù)發(fā)展，從早期的體外DC疫苗試驗，到全新的一整套治療選擇，包括體內重整DC分子通路。正如癌癥免疫治療已進(jìn)入癌癥治療的前沿，DC為基礎的治療已成為癌癥免疫治療的前沿。

　　很多腫瘤患者為獲得極微小的、可能治愈機會(huì )，或僅僅為了延長(cháng)壽命，而不得不在醫生的幫助下接受各種毒副作用極大的治療。細胞免疫的過(guò)繼性回輸治療具有高效安全性，為患者提供了一種變革性治療模式。因此從患者的立場(chǎng)出發(fā)(癌癥治療的4P觀(guān)點(diǎn)是患者參與治療的選擇)，不放棄一個(gè)生命，是每個(gè)健康提供者的職責。但是，要告知患者及家屬，真實(shí)的療效、安全性和費用效益比，再提供個(gè)體化治療。

　　NEJM，Science，Nature，Cell，JAMA等國外頂級雜志說(shuō)的是免疫治療的時(shí)代已經(jīng)到來(lái)，我們也在臨床應用上看到了樂(lè )觀(guān)的療效，然而生物免疫治療的技術(shù)仍然需要改進(jìn)，癌癥仍然是人類(lèi)健康的巨大挑戰，需要個(gè)人、社區、醫生、政府甚至跨政府組織的共同努力。

（實(shí)習編輯：閆晨）