抗病毒藥物耐藥是乙肝長(cháng)期治療中的一大難題，HBV（乙肝）耐藥可能會(huì )帶來(lái)嚴重的危害。中國工程院院士莊輝教授指出，在擁有多個(gè)乙肝抗病毒治療藥物的今天，乙肝病毒耐藥已成為當今乙肝治療領(lǐng)域最大的挑戰。

　　為什么會(huì )出現乙肝耐藥？

　　侯金林教授分析，造成耐藥的原因很多，如乙肝患病率高，病人眾多，用藥時(shí)間長(cháng)的原因，他曾在他的病人中發(fā)現有一家三口人全部都是乙肝病毒陽(yáng)性，肝功能不好，都在用核苷類(lèi)似物治療，檢測發(fā)現，他們對乙肝藥物產(chǎn)生了耐藥。這樣的例子不是個(gè)別現象。據估算，我國乙肝耐藥者約有8-10萬(wàn)；此外，濫用藥物也是一個(gè)重要原因，例如有的乙肝孕婦，為預防將來(lái)出生的孩子不得乙肝而選用核苷類(lèi)似物預防；還有的病人擅自停藥；而非專(zhuān)科的醫務(wù)人員不規范用藥也是造成耐藥的原因。

　　耐藥突變后果嚴重

　　耐藥乙肝病毒的出現將使后續治療的藥物療效降低。耐藥病毒的出現抵消了之前獲得的臨床益處，會(huì )發(fā)生病毒反彈，血清轉氨酶升高，HBeAg血清轉換率降低，肝臟病理進(jìn)展，肝硬化病人出現肝功能失代償和死亡，肝移植后肝炎復發(fā)率增高。

　　不同的研究表明，目前已上市的幾種核苷類(lèi)似物中，拉米夫定治療5年耐藥率60%-70%；阿德福韋治療出現耐藥的時(shí)間要晚于拉米夫定，治療5年時(shí)，HBeAg陰性初治患者基因型耐藥率達29%；替比夫定治療2年時(shí)，初治患者發(fā)生基因型耐藥率為22%(HBeAg陽(yáng)性)、9%(HBeAg陰性)；恩替卡韋治療初治患者4年時(shí)，基因型耐藥率低于1%-2%。需要強調的是，在對不同研究中不同藥物的耐藥發(fā)生率進(jìn)行分析時(shí)，首先要清楚耐藥的定義，其次要考慮目標人群、時(shí)間、耐藥發(fā)生率計算方法以及檢測技術(shù)。

　　耐藥處理時(shí)機重要

　　出現病毒耐藥后通常有以下補救治療方法：加用或改用另一種有效的抗病毒藥物。但是初治患者病毒耐藥可影響后續抗病毒治療藥物的選擇和療效，使其他抗病毒藥物療效不佳或對后續治療耐藥率增高，出現多重耐藥。如發(fā)生拉米夫定耐藥換用恩替卡韋后，HBVDNA降幅小于恩替卡韋治療核苷初治患者的HBVDNA降幅；另外，恩替卡韋治療拉米夫定失效患者，1、2、3年基因型耐藥發(fā)生率分別為6%、8%、18%，遠高于恩替卡韋治療初治患者的基因型耐藥率。此外還有耐藥病毒株發(fā)生傳播的潛在危險。因此，預防耐藥是最有效控制耐藥的方法，處理時(shí)機越早越好。

　　耐藥可以預防嗎？

　　侯金林說(shuō)，預防耐藥可通過(guò)以下方法：避免不必要的治療，這是預防耐藥最有效的方法；初次治療選用最強效及耐藥率最低的抗病毒藥物；初始無(wú)應答者或應答不理想加用或改換其他治療方案；此外，提高患者依從性及避免單藥序貫治療等也有助于預防耐藥的發(fā)生。國際權威性的美國肝病學(xué)會(huì )新版乙肝指南主要執筆者駱素芳(AnnaSFLok)教授在《乙肝病毒耐藥性臨床需知》一文中寫(xiě)道：“預防勝于治療是醫學(xué)的基本原則，合理應用核苷類(lèi)似物治療慢性乙肝是防止耐藥性的最有效措施……如有可能要選擇抗病毒活性最強,基因型耐藥發(fā)生率最低的藥物。”

　　預防是最有效地控制耐藥的方法，那就是考慮使用最強效的抗病毒藥物。

　　耐藥可以控制嗎？

　　當檢測到基因型耐藥時(shí)，要立即制定補救療法。因此,抗病毒治療過(guò)程應嚴密檢測,對耐藥的發(fā)生做到早檢測、早治療。如何早期發(fā)現耐藥變異呢？專(zhuān)家認為，有條件的可做變異檢測。檢測耐藥變異很多大醫院都可以做，現在拉米夫定耐藥變異的檢測已較成熟了。阿德福韋酯和恩替卡韋也有相應的耐藥位點(diǎn)，可做相應檢測。另一個(gè)較可行的辦法是定期監測病毒的DNA，從已上市的幾種藥發(fā)生耐藥變異大概有一個(gè)時(shí)間點(diǎn)，即用藥多長(cháng)時(shí)間后可能產(chǎn)生耐藥，在此之前進(jìn)行干預，便可收到預期效果。

　　乙肝治療的方向

　　侯金林在他的《慢性乙型肝炎抗病毒治療的線(xiàn)路圖：起點(diǎn)、拐點(diǎn)和終點(diǎn)》的文章中指出了乙肝治療的方向：“由于抗病毒藥物的應用，目前肝炎活動(dòng)的病例已明顯減少。慢性乙型肝炎病人已經(jīng)充分認識到抗病毒治療的重要性，但往往對治療的流程缺乏足夠的認識?？共《舅幬锓N類(lèi)的增多，更加需要規范地治療慢性乙型肝炎，作為一名醫生有責任將慢性乙型肝炎病人帶到正確的治療軌道上，為每個(gè)就診的病人畫(huà)好治療的線(xiàn)路圖：幫助病友確定是不是該開(kāi)始抗病毒治療（治療的起點(diǎn)）？治療過(guò)程中什么時(shí)候由于療效不佳或出現耐藥應加用或改用其它抗病毒藥物（治療的拐點(diǎn)或轉折點(diǎn)）？什么時(shí)候能停藥（治療的終點(diǎn)）？這些問(wèn)題，用專(zhuān)業(yè)術(shù)語(yǔ)叫抗病毒治療方案的優(yōu)化，目的是幫助病人正確掌握好慢性乙型肝炎治療的三個(gè)重要時(shí)間點(diǎn)：起點(diǎn)、拐點(diǎn)和終點(diǎn)，從而達到抗病毒治療的四化：療效最大化，耐藥最小化，費用盡可能最少化和療程個(gè)體化。”