1HBV的母嬰傳播及阻斷

 

　　1.1HBV母嬰傳播的發(fā)生途徑及機制

 

　　母嬰傳播可分為垂直傳播和水平傳播，其中垂直傳播包括宮內傳播、分娩傳播及母乳喂養傳播，水平傳播主要指日常密切接觸導致的傳播，而母乳喂養及日常接觸導致的傳播也可稱(chēng)為產(chǎn)后傳播。

 

　　宮內傳播宮內傳播為妊娠期發(fā)生的母嬰傳播。其發(fā)生機制如下：（1）胎盤(pán)滲出：先兆流產(chǎn)或先兆早產(chǎn)時(shí)發(fā)生子宮肌肉收縮，嚴重者可致胎盤(pán)裂傷，導致母體血通過(guò)胎盤(pán)進(jìn)入胎兒循環(huán)，從而導致胎兒宮內感染；（2）胎盤(pán)感染：HBV可以感染蛻膜血管內皮細胞和絨毛腔間隙，進(jìn)一步感染絨毛毛細血管內皮細胞，最終導致宮內感染；（3）外周血白細胞（PBL）或外周血單核細胞感染：在PBL中已發(fā)現HBVDNA和HBV抗體的多種形式，妊娠時(shí)部分母體的PBL可以通過(guò)胎盤(pán)屏障導致宮內傳播的發(fā)生；（4）HBeAg陽(yáng)性：有報道稱(chēng)HBeAg可以穿過(guò)人體胎盤(pán)屏障并感染胎兒；（5）遺傳垂直感染：胎兒可由HBV感染的卵母細胞或精子感染；（6）上行感染：帶有HBV的陰道分泌物上行至子宮內感染胎兒。

 

　　分娩傳播研究發(fā)現，HBV感染的產(chǎn)婦所生新生兒在未進(jìn)行預防接種的情況下，母嬰傳播發(fā)生率高達90%，而在出生12h內給予乙型肝炎疫苗和免疫球蛋白進(jìn)行預防接種，母嬰傳播發(fā)生率則＜10%，從而認為HBV的母嬰傳播主要發(fā)生在分娩時(shí)，其機制主要是新生兒通過(guò)產(chǎn)道時(shí)暴露于含有HBV的母體體液。此外，分娩時(shí)子宮劇烈收縮導致胎盤(pán)絨毛血管損傷，可致少量母體血進(jìn)入胎兒循環(huán)，從而發(fā)生母嬰傳播。

 

　　產(chǎn)后傳播產(chǎn)后傳播包括母乳喂養以及日常接觸導致的傳播：（1）母乳喂養傳播：何佳英等研究發(fā)現，HBV感染產(chǎn)婦乳汁中病毒載量與血清中病毒載量呈正相關(guān)，尤其當出現乳頭皸裂、滲出等現象時(shí)，HBV易通過(guò)血液混入乳汁而成為產(chǎn)后傳播的主要途徑；（2）水平傳播：HBV可能通過(guò)破損的皮膚、公用的牙刷或剃須刀等傳播，在有口腔或消化性潰瘍、糜爛性病變的情況下也可通過(guò)唾液傳播。

 

　　1.2HBV母嬰傳播的影響因素

 

　　母體高病毒載量現在認為母體血清病毒載量是母嬰傳播的決定性因素。Zou等發(fā)現，產(chǎn)前母體HBVDNA＜106拷貝/ml者，接種免疫失敗率0；母體內病毒載量越高，預防接種失敗率也越大，當產(chǎn)前母體HBVDNA＞108拷貝/ml時(shí)，預防接種失敗率高達7.6%，另有研究發(fā)現當產(chǎn)前母體病毒載量＜106拷貝/ml（2×105IU/ml）時(shí)，沒(méi)有HBV母嬰傳播的發(fā)生。

 

　　羊水感染羊水感染是否會(huì )導致母嬰傳播尚待研究。妊娠早期羊水感染的主要來(lái)源是母體血清內HBV顆粒通過(guò)胎膜進(jìn)入羊水。母體血清HBVDNA＞108拷貝/ml者，羊水HBVDNA明顯升高，但與宮內感染沒(méi)有具有臨床意義的關(guān)聯(lián)。

 

　　分娩方式不同的分娩方式對HBV母嬰傳播的影響尚無(wú)統一的意見(jiàn)。Yang等發(fā)現HBV母嬰傳播主要發(fā)生于陰道分娩過(guò)程中，胎兒黏膜和母體體液或血液直接接觸導致感染，因此認為擇期剖宮產(chǎn)是預防母嬰傳播的有效措施。然而，Chen等在對不同分娩方式的新生兒進(jìn)行聯(lián)合免疫預防12個(gè)月后，發(fā)現其在HBsAg水平上沒(méi)有差異，證實(shí)分娩方式與HBV母嬰傳播沒(méi)有特異性關(guān)聯(lián)。由于缺乏足夠的數據支持，目前美國肝病學(xué)會(huì )（AASLD）不推薦擇期剖宮產(chǎn)作為預防母嬰傳播的方法，但應盡量避免胎兒血采樣、胎兒頭皮電極插入等有創(chuàng )操作，以減少母嬰傳播的發(fā)生。

 

　　母乳喂養有研究發(fā)現，在HBV感染者的后代中，母乳喂養和人工喂養的新生兒的HBV感染率相似，從而認為和出生時(shí)暴露于母體血液和體液的高危因素相比，母乳喂養導致母嬰傳播的風(fēng)險微乎其微。AASLD認為對HBV感染的產(chǎn)婦，母乳喂養不是禁忌，我國指南也認為HBV感染的產(chǎn)婦可在停藥后母乳喂養。但專(zhuān)家認為乳頭破裂出血或漿液性滲出可致新生兒暴露于感染劑量的HBV之下，因此在母體乳頭發(fā)生病變時(shí)應避免母乳喂養。

 

　　1.3HBV的母嬰傳播阻斷

 

　　主動(dòng)免疫，予新生兒注射乙型肝炎疫苗

 

　　第一代乙型肝炎疫苗為血源性，第二代即基因重組乙型肝炎疫苗是在酵母細胞內構建含有HBVDNA片段的重組質(zhì)粒，表達小HBV表面蛋白，誘導超過(guò)95%的嬰兒、兒童和青年人產(chǎn)生保護水平的HBV抗體。該抗體的保護持續時(shí)間仍存爭議，但普遍認為３～４單位的單價(jià)乙型肝炎疫苗可以提供至少20年的保護。AASLD推薦所有HBsAg陽(yáng)性的產(chǎn)婦所生新生兒出生后立即給予乙型肝炎疫苗和乙型肝炎免疫球蛋白進(jìn)行聯(lián)合預防接種。

 

　　被動(dòng)免疫，予新生兒注射乙型肝炎免疫球蛋白

 

　　乙型肝炎免疫球蛋白是一種濃縮的預防HBV入侵復制的被動(dòng)免疫制劑，讓人體被動(dòng)地接受高效價(jià)的外源性抗體，可使機體迅速獲得被動(dòng)保護免疫力，在短期內迅速起效，中和并清除血清中游離的HBV，避免HBV定位感染。如果單獨用于HBV暴露后預防，保護水平的抗體可持續３～６個(gè)月。

 

　　控制母嬰傳播高危因素，予母體行抗病毒治療

 

　　如前所述，有研究發(fā)現當產(chǎn)前母體病毒載量＜106拷貝/ml（2×105IU/ml）時(shí)，沒(méi)有發(fā)現HBV母嬰傳播，因此AASLD推薦應對產(chǎn)前體內病毒載量超過(guò)2×105IU/ml的產(chǎn)婦進(jìn)行抗病毒治療，以降低母嬰傳播風(fēng)險。目前可供HBV感染者妊娠期使用的抗病毒藥物有拉米夫定（LAM）［FDA妊娠C類(lèi)藥物］、替比夫定（LdT）（FDA妊娠B類(lèi)藥物）和替諾福韋酯（TDF）（FDA妊娠B類(lèi)藥物）。關(guān)于三者預防母嬰傳播療效的比較暫無(wú)數據可供參考，但考慮到藥物的抗病毒效力、妊娠期使用的數據資料以及LAM和LdT相對容易耐藥，首選TDF用于預防母嬰傳播。目前認為HBV感染者妊娠期間進(jìn)行抗病毒治療始于孕28～32周，對于處于免疫耐受期的產(chǎn)婦，停藥時(shí)間沒(méi)有確切數據支持。此外，抗逆轉錄病毒藥物妊娠登記處提供的數據顯示，沒(méi)有證據表明孕期抗病毒治療的產(chǎn)婦所生新生兒出現不良后果，剖宮產(chǎn)率、產(chǎn)后出血率和肌酸激酶升高率未因妊娠期間抗病毒治療升高。由此可認為，沒(méi)有證據證實(shí)在妊娠期和哺乳期使用抗病毒藥物對母體和胎兒有害，但綜合權衡暴露于抗病毒藥物對胎兒未知的長(cháng)期風(fēng)險，AASLD對于母體HBVDNA＜２×105IU/ml、母嬰傳播發(fā)生幾率小的HBV感染產(chǎn)婦，不推薦進(jìn)行抗病毒治療。

 

　　2HCV的母嬰傳播及阻斷

 

　　2.1HCV母嬰傳播的發(fā)生途徑及機制

 

　　導致嬰幼兒感染HCV的最主要因素為母嬰傳播，現有數據顯示母嬰傳播發(fā)生率從1.8%～8%不等，不超過(guò)10%。HCV母嬰傳播的發(fā)生途徑與HBV相仿，主要包括宮內傳播、分娩傳播及產(chǎn)后傳播。

 

　　宮內傳播及分娩傳播

 

　　對于感染HCV的產(chǎn)婦，至少１/３的新生兒在妊娠期感染HCV，Mok等在新生兒出生后24h內檢測血清HCVRNA，證實(shí)可能存在HCV宮內傳播，發(fā)生機制主要為胎盤(pán)感染。Delamare等研究發(fā)現羊水中幾乎不含HCV，認為HCV可能直接通過(guò)胎盤(pán)發(fā)生母嬰傳播。目前HCV穿越胎盤(pán)的具體機制尚不清楚，McDonagh等認為胎盤(pán)上有一些潛在位點(diǎn)，可供病毒粒子自由穿越，而胎盤(pán)上已檢測出一些HCV受體和進(jìn)入輔因子的表達，表明HCV或可以直接感染胎盤(pán)細胞。

 

　　產(chǎn)后傳播

 

　　HCV很少發(fā)生產(chǎn)后傳播。產(chǎn)后傳播的傳播途徑有：（1）母乳喂養傳播：HCV感染產(chǎn)婦母乳喂養是否會(huì )發(fā)生母嬰傳播始終存在爭議。有研究認為，雖然在人類(lèi)乳汁中可檢測到HCVRNA，但其濃度很低，不足以感染新生兒，且有理論認為胃液或可滅活HCV；（2）水平傳播：HCV可通過(guò)經(jīng)皮接觸含有HCV的血液或體液的物品傳播，包括共用個(gè)人衛生用品（牙刷、剃須刀、毛巾等）和食物（口香糖等）。由于這些可能的傳播途徑在日常生活中常見(jiàn)，其發(fā)生水平傳播的可靠性很難證實(shí)。

 

　　2.2HCV母嬰傳播的影響因素

 

　　高危因素（1）母體高病毒載量：母體病毒載量對母嬰傳播的確切影響尚無(wú)定論。Checa等研究認為和未發(fā)生母嬰傳播的母體相比，發(fā)生母嬰傳播的母體體內病毒載量是前者的10倍，但差異并無(wú)統計學(xué)意義（P＝0.0961）。Ohto等發(fā)現，母體血清HCVRNA＜１×105拷貝/ml者，很少發(fā)生母嬰傳播，但有很多高病毒載量的產(chǎn)婦所生新生兒沒(méi)有發(fā)生母嬰傳播，以及極少數報道HCV未檢出的產(chǎn)婦所生新生兒發(fā)生了母嬰傳播；（2）合并HIV感染：有研究顯示，HCV合并HIV感染的產(chǎn)婦發(fā)生HCV母嬰傳播的幾率是不合并HIV感染者的2.8倍；（3）侵入性操作：胎兒頭皮監測等侵入性操作增加了胎兒暴露于含有HCV母體血液的幾率，從而促使母嬰傳播的發(fā)生。

 

　　潛在風(fēng)險因素（1）母體外周血單個(gè)核細胞感染HCV；（2）分娩前破膜時(shí)間超過(guò)６h；（3）陰道分娩時(shí)新生兒暴露于母體血液，這些因素或促使新生兒暴露于含有HCV的母體體液，從而提高HCV母嬰傳播發(fā)生率。

 

　　其他影響因素（1）HCV基因分型：大多數研究未能明確HCV基因型與母嬰傳播的關(guān)系，但Lin等發(fā)現HCV1B型與3a型更容易發(fā)生母嬰傳播，而Checa等認為最容易出現母嬰傳播的是HCV1a型；（2）母體肝細胞損傷；（3）分娩時(shí)大量失血；（4）陰道分娩：分娩方式是否與HCV母嬰傳播的發(fā)生有關(guān)飽受爭議，這些爭議可能與大部分研究沒(méi)有分析母體高病毒載量與擇期剖宮產(chǎn)發(fā)生率的相關(guān)性有關(guān)；（5）母乳喂養：目前認為感染HCV的產(chǎn)婦母乳喂養不會(huì )增加母嬰傳播的發(fā)生率，但如果產(chǎn)婦合并HIV感染或出現乳頭出血或創(chuàng )傷應停止哺乳，因為這會(huì )導致新生兒暴露于HCV；（6）性別因素：有研究發(fā)現HCV母嬰傳播更容易發(fā)生于女?huà)?，其在女?huà)氲陌l(fā)生率是男嬰的２倍，但在其他研究中沒(méi)有類(lèi)似發(fā)現。

 

　　2.3HCV的母嬰傳播阻斷

 

　　和HBV不同，目前尚無(wú)確切可用的HCV疫苗或免疫球蛋白進(jìn)行預防接種。治療HCV感染的標準治療方法包括聚乙二醇干擾素和利巴韋林，以及最近研發(fā)的針對HCV生活周期中病毒蛋白靶向特異性治療的小分子化合物。其中利巴韋林（FDA妊娠X類(lèi)藥物）妊娠禁用，聚乙二醇干擾素（FDA妊娠C類(lèi)藥物）也不適于妊娠期使用；小分子化合物即抗HCV的直接抗病毒藥物包括多種蛋白酶抑制劑和聚合酶抑制劑。蛋白酶抑制劑有望用于妊娠期間控制母體病毒載量，從而減少HCV母嬰傳播的發(fā)生，但仍需進(jìn)一步研究確認其對人類(lèi)胎兒的安全性。目前蛋白酶抑制劑是否會(huì )進(jìn)入人體乳汁尚未得知，為防止蛋白酶抑制劑對新生兒的潛在危害，不建議在用藥時(shí)哺乳。

 

　　3思考與展望

 

　　綜上所述，妊娠合并HBV感染可依據產(chǎn)婦體內病毒載量考慮給予抗病毒治療，同時(shí)所生新生兒在出生后應立即注射乙型肝炎疫苗和乙型肝炎免疫球蛋白進(jìn)行預防接種，以實(shí)現HBV的母嬰阻斷；對于妊娠合并HCV的產(chǎn)婦，目前可以考慮試用直接抗病毒藥物進(jìn)行抗病毒治療，但尚無(wú)確切可靠的方法對HCV感染產(chǎn)婦所生新生兒進(jìn)行預防接種。相信隨著(zhù)對HBV和HCV的進(jìn)一步探索和發(fā)現，將使得實(shí)現肝炎病毒母嬰阻斷成為可能。