亞洲專(zhuān)家觀(guān)點(diǎn)--日本東京大學(xué)、山梨縣中心醫院Omata M教授

　　Omata教授認為，對慢性乙型肝炎（CHB）患者確定治療指征時(shí)，目前指南的推薦意見(jiàn)為主要根據患者的ALT和HBV DNA水平。然而，基于現實(shí)世界的研究證據，ALT>2倍正常值上限（2×ULN）或>ULN的治療推薦意見(jiàn)可能并非合理。此外，確定治療指征時(shí)，除了基于A(yíng)LT和HBV DNA水平之外，還應該考慮血小板（PLT）計數、白蛋白、患者年齡等其他指標。

　　指南推薦的治療指征

　　AASLD、APASL和EASL等各大指南所推薦的HBV治療指征存在一定差異。其中，2007年AASLD指南對HBeAg陽(yáng)性和陰性患者推薦的治療指征均為HBV DNA≥20 000 IU/mL（105 copies/mL）、ALT>2×ULN；2008年APASL指南對HBeAg陽(yáng)性患者推薦的治療指征和AASLD指南的推薦意見(jiàn)一樣，也是HBV DNA≥20 000 IU/mL、ALT>2×ULN；對于HBeAg陰性患者，推薦的治療指征為HBV DNA≥2000 IU/mL（104copies/mL）、ALT >2×ULN；和上述AASLD和APASL指南相比，2009年EASL指南的推薦意見(jiàn)則更為積極，對HBeAg陽(yáng)性和陰性患者推薦的治療指征均為HBV DNA≥2000 IU/mL、ALT>1×ULN。

　　現實(shí)世界的數據

　　對現實(shí)世界中CHB患者的隨訪(fǎng)數據進(jìn)行分析表明，確定治療指征時(shí)，目前指南基于A(yíng)LT>2×ULN或>1×ULN的推薦意見(jiàn)，可能并非合理。日本東京大學(xué)對338例CHB患者平均隨訪(fǎng)4.3年期間，其中39例患者發(fā)生肝細胞肝癌（HCC），第1年、3年、5年和10年時(shí)，HCC累積發(fā)生率分別為0.9%、5.6%、10.8%和22.8%。根據ALT水平對患者進(jìn)行分組，ALT為40~80 IU/L的患者于第3年、5年和10年時(shí)的HCC累積發(fā)生率分別為11.9%、23.4%和41.9%，均顯著(zhù)高于A(yíng)LT<40 IU/L或>80 IU/L的患者。然而，如果根據目前的APASL指南，這些ALT為40~80 IU/L的患者卻被排除在治療指征之外。中國香港一項長(cháng)期隨訪(fǎng)研究也表明，和ALT<0.5×ULN的CHB患者相比，ALT為0.5~1×ULN患者發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險增加，ALT為1~2×ULN患者發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險最高。

　　長(cháng)期隨訪(fǎng)表明，患者的基線(xiàn)HBV DNA水平也和HCC累積發(fā)生率有關(guān)。第3年、5年和10年時(shí)，HBV DNA≤104 copies/mL患者的HCC累積發(fā)生率分別為0.9%、5.7%和17.7%，相比較，HBV DNA >104 copies/mL患者的HCC累積發(fā)生率分別為7.3%、10.9%和24.5%（對數秩檢驗，P=0.11）。

　　除了ALT和HBV DNA水平之外，PLT計數、白蛋白、患者年齡等其他指標也與HCC累積發(fā)生率有關(guān)。第3年、5年和10年時(shí)，PLT>20×104/L患者的HCC累積發(fā)生率分別為2.1%、2.1%和6.6%，PLT為15~20×104/L患者的HCC累積發(fā)生率分別為5.5%、7.2%和12.4%，PLT為10~15×104/L患者的HCC累積發(fā)生率分別為5.1%、21.1%和43.3%，PLT<10×104/L患者的HCC累積發(fā)生率分別高達17.1%、24.8%和60.1%（對數秩檢驗，P=0.0001）；白蛋白≥40 g/L患者的HCC累積發(fā)生率分別為3.2%、4.1%和14.6%，而白蛋白<40 g/L患者的HCC累積發(fā)生率分別為9.3%、20.3%和33.9%（對數秩檢驗，P=0.0001）；年齡<36歲患者的HCC累積發(fā)生率分別為0.9%、0.9%和0.9%，年齡為36~50歲患者的HCC累積發(fā)生率分別為2.2%、8.7%和20.5%，而年齡≥51歲患者的HCC累積發(fā)生率分別高達11.6%、19.9%和45.3%（對數秩檢驗，P<0.0001）。因此，考慮患者的治療指征時(shí)，除了目前指南推薦意見(jiàn)主要依據的ALT和HBV DNA水平之外，還應考慮PLT計數、白蛋白、年齡等指標。

　　美國專(zhuān)家觀(guān)點(diǎn)--美國圣路易斯大學(xué)肝臟中心Di Bisceglie AM教授

　　Di Bisceglie教授在回顧指南推薦的治療指征之后，重點(diǎn)論述了對于病毒血癥水平較低（HBV DNA水平<2000 IU/mL）的CHB患者，在特定情況下，應該考慮抗病毒治療。

　　指南推薦的治療指征

　　對CHB患者確定治療指征時(shí)，主要根據病毒復制水平以及疾病活動(dòng)度和嚴重度，基于HBeAg狀態(tài)、ALT和HBV DNA水平以及肝活檢等。根據2007年AASLD指南推薦意見(jiàn)，對于HBeAg陽(yáng)性患者，如果ALT<ULN，建議每3~6個(gè)月復查ALT水平，每6~12個(gè)月復查HBeAg；如果ALT為1~2×ULN，建議每3~6個(gè)月復查ALT水平，每6個(gè)月復查HBeAg，如果持續存在這種情況，或者患者年齡>40歲，必要時(shí)，可以抗病毒治療；如果ALT>2×ULN，建議1~3個(gè)月后復查ALT水平，如果持續存在這種情況，應予以治療，并且可考慮肝活檢，患者存在黃疸或者肝功能失代償時(shí)，應立即治療。對于HBeAg陰性患者，如果ALT<1×ULN、HBV DNA<2000 IU/mL，建議3個(gè)月后復查，如果ALT持續<1×ULN，則每6~12個(gè)月復查；如果ALT為1~2×ULN，HBV DNA為2000~20 000 IU/mL，建議每3個(gè)月復查ALT和HBV DNA水平，如果持續存在這種情況，可考慮肝活檢，必要時(shí)，進(jìn)行抗病毒治療；如果ALT≥2×ULN，HBV DNA≥20 000 IU/mL，持續存在這種情況時(shí)，應予以治療，并且可考慮肝活檢。研究表明，男性和女性的“正常”ALT水平應該分別為<30 IU/L和<19 IU/L。應用目前的抗病毒治療，除了降低肝硬化的風(fēng)險之外，臨床效果還包括降低HCC的風(fēng)險，預防HBV再活動(dòng)以及預防HBV的傳播。

　　基線(xiàn)HBV DNA水平是不良預后的風(fēng)險因素

　　中國臺灣REVEAL研究表明，CHB患者的基線(xiàn)HBV DNA水平是發(fā)生HCC或肝硬化等肝臟相關(guān)死亡的風(fēng)險因素，其中，基線(xiàn)HBV DNA水平<300、300~104、104~105、105~106、>106 copies/mL患者發(fā)生肝硬化的相對風(fēng)險分別為1.0、1.4、2.5、5.6和6.6?；诨颊咝詣e、年齡、ALT、HBeAg狀態(tài)和HBV DNA水平建立的REACH-B模型，可以準確預測無(wú)肝硬化的患者至10年時(shí)發(fā)生HCC的風(fēng)險。應用拉米夫定對比安慰劑治療進(jìn)展期肝纖維化/肝硬化患者的一項研究證實(shí)，抗病毒治療可以顯著(zhù)降低HCC的發(fā)生風(fēng)險。

　　抗病毒治療的其他指征

　　對于活動(dòng)性肝病、肝硬化、有HCC家族史以及HCC外科切除或射頻消融術(shù)后的高危人群，應進(jìn)行抗病毒治療，預防HCC的發(fā)生或復發(fā)。

　　既往為不活動(dòng)或緩解期的CHB患者在癌癥化療、自身免疫性疾病應用免疫抑制治療以及實(shí)體器官或骨髓移植后應用抗排斥藥物等情況時(shí)，可發(fā)生HBV DNA突然再現或升高，常伴有肝炎發(fā)作，定義為乙型肝炎再活動(dòng)。在化療或免疫抑制治療之前，應該對患者進(jìn)行HBsAg和抗-HBc的篩查，如果HBsAg陽(yáng)性，應立即給予抗病毒治療，如果抗-HBc陽(yáng)性/HBsAg陰性，則應進(jìn)行監測。

　　此外，根據國立衛生研究院（NIH）資助的乙型肝炎研究網(wǎng)絡(luò )（HBRN）資料，部分患者為HBV DNA<104 copies/mL，但ALT水平升高，既不是非活動(dòng)性攜帶者，也不是慢性乙型肝炎患者，為處于“不確定”的狀態(tài)，根據特定情況，對這些患者也可能需要考慮治療。

　　總之，對于病毒血癥水平較低的CHB患者，在包括有可以清除HBV的治療、預防乙型肝炎再活動(dòng)、可能預防HCC以及“不確定”狀態(tài)的某些患者等特定情況下，也應該考慮治療。