1臨床診斷

　　1.1CHB診斷問(wèn)題

　　指南根據HBV標志物將CHB診斷為：HBeAg陽(yáng)性與HBeAg陰性CHB，診斷依據中除HBV標志物外，均應同時(shí)具備HBVDNA陽(yáng)性，ALT持續或反復升高，或肝組織學(xué)檢查有肝炎改變。但在臨床工作中，常因肝功能異?；虺暀z查提示肝臟慢性損害，HBsAg陽(yáng)性，HBeAg陰性，抗-HBe陽(yáng)性或陰性，抗-HBc陽(yáng)性，血清HBVDNA陰性；或肝功能正常，HBsAg陽(yáng)性，HBeAg陰性，抗-HBe陽(yáng)性或陰性，抗-HBc陽(yáng)性，血清HBVDNA陰性，肝組織學(xué)檢查肝臟炎癥活動(dòng)≥G2，HBVDNA或HBcAg陽(yáng)性。在上述常見(jiàn)兩種情況基礎上，排除其他原因引起的肝臟損壞后是否可診斷為HBeAg陰性CHB？有時(shí)臨床醫師很難做出符合指南的解釋?zhuān)R床常見(jiàn)。

　　我們認為：HBsAg陽(yáng)性，抗-HBe陽(yáng)性或陰性，抗-HBc陽(yáng)性，已經(jīng)說(shuō)明為慢性HBV感染者，在此基礎上出現肝功能異?；蚋谓M織學(xué)改變可診斷為HBeAg陰性CHB，不一定必須具備血清HBVDNA≥104才能診斷為CHB，因為部分血清HBVDNA低于檢測值CHB患者肝組織HBV仍復制活躍，此時(shí)即使肝功能正常，肝臟損害并沒(méi)有停止，因此不能忽視HBVDNA低于檢測限的HBeAg陰性CHB患者。

　　實(shí)驗室生物化學(xué)檢查：雖說(shuō)血清ALT和AST水平反映肝細胞損害程度，但經(jīng)肝組織學(xué)檢查證實(shí)，CHB患者肝組織損害程度并非與ALT活性呈正相關(guān)性，而我國ALT標準值較國外高。有人發(fā)現ALT0.5~1.0×ULN患者發(fā)生肝臟并發(fā)癥的危險較＜0.5×ULN的患者明顯增加，并提出CHB患者的治療指證是HBVDNA，而不是ALT。在實(shí)際工作中發(fā)現，GGT及膽紅素水平升高與肝細胞壞死程度有關(guān)，如排除肝內、外膽汁淤積，GGT與膽紅素（直接與間接）＞1.0×ULN，并持續或反復升高6個(gè)月以上，即使ALT＜2.0×ULN，對CHB診斷仍具有臨床意義。

　　1.2HBV攜帶者的診斷

　　指南將攜帶者分為慢性HBV攜帶者與非活動(dòng)性HBsAg攜帶者，從判斷方法上看顯然不合理，以非活動(dòng)性HBsAg攜帶者為例，血清HBsAg陽(yáng)，HBeAg陰性，抗-HBe陽(yáng)性或陰性，抗-HBc陽(yáng)性，HBVDNA低于最低檢測限，確定為非活動(dòng)性HBsAg攜帶者。但臨床并非如此，HBsAg陽(yáng)性，HBeAg陰性，抗-HBe陽(yáng)性或陰性，抗-HBc陽(yáng)性，而HBVDNA高于最低檢測限，此時(shí)是否可以定為非活動(dòng)性HBsAg攜帶者？我們認為既然根據HBV標志物確定慢性HBV與非活動(dòng)性HBsAg攜帶者，就不要在根據HBVDNA是否低于最低檢測限來(lái)判斷慢性HBV攜帶者與非活動(dòng)性HBsAg攜帶者的雙重標準。

　　我們建議：①將慢性HBV攜帶者修改為：HBeAg陽(yáng)性慢性HBV攜帶者；非活動(dòng)性HBsAg攜帶者修改為：HBeAg陰性慢性HBV攜帶者。HBeAg陽(yáng)性慢性HBV攜帶者與HBeAg陽(yáng)性CHB相對應；HBeAg陰性慢性HBV攜帶者與HBeAg陰性CHB相對應。HBeAg陽(yáng)性慢性HBV攜帶者（免疫耐受期），進(jìn)入免疫清除期或肝組織學(xué)炎癥改變時(shí)，即可診斷為HBeAg陽(yáng)性CHB；HBeAg陰性慢性HBV攜帶者出現肝功能異?；蚋谓M織學(xué)改變時(shí)即可診斷為HBeAg陰性CHB。②除HBeAg陽(yáng)性與HBeAg陰性CHB外，應增加與其他HBV標志物命名的CHB，如：血清抗-HBc陽(yáng)性，其他HBV標志物陰性，患者出現無(wú)其他原因解釋的肝臟損害，肝功能異?；蚋谓M織學(xué)檢查證實(shí)肝臟炎癥活動(dòng)，免疫組織化學(xué)檢查HBcAg陽(yáng)性/cccDNA陽(yáng)性，應診斷為：抗-HBc陽(yáng)性CHB?，F有研究發(fā)現，HBsAg血清清除后，仍有38%的患者肝組織內存在低水平HBVDNA，同時(shí)因HBcAg高度免疫原性，幾乎所有HBV感染者都產(chǎn)生抗-HBc，提示HBV復制，因此可診斷為抗-HBc陽(yáng)性CHB，不再將此診斷為隱匿性CHB。

　　2抗病毒治療的一般適應證

　　2.1抗病毒治療依據

　　指南仍將HBeAg陽(yáng)性CHB患者HBVDNA≥105/mL；HBeAg陰性CHB患者HBVDNA≥104/mL為抗病毒治療依據。這一抗病毒治療適應證限制了CHB患者抗病毒治療的需要，對逆轉肝臟損害與防止肝硬化、HCC發(fā)生不利。因為血清HBVDNA定量檢測只能分析、判斷HBV復制是否活躍，不能代表肝臟損害程度，HBVDNA載量高、低與肝臟累積損害有關(guān)，與現實(shí)肝臟損害并非呈正比，或在慢性肝臟損害過(guò)程中出現反比現象，因此有人認為：HBeAg陰性CHB患者更易形成肝硬化或HCC。我們在臨床工作中發(fā)現，即使HBeAg陽(yáng)性CHB患者HBVDNA＜105/mL，HBeAg陰性CHB患者HBVDNA＜104/mL時(shí)，肝臟損害并沒(méi)有減慢，更不會(huì )停止，此時(shí)除抗病毒治療外，保肝、降酶等治療均不能控制與逆轉肝臟損害。部分HBeAg陽(yáng)性CHB或HBeAg陰性CHB患者，因HBVDNA未突破指南要求的抗病毒治療水平，在所謂保肝、降酶等治療過(guò)程形成了肝硬化或HCC，這也是我們臨床常見(jiàn)的一種現象。

　　因此，不論HBeAg陽(yáng)性CHB，還是HBeAg陰性CHB患者，當血清HBVDNA＞檢測限時(shí)，均應給予抗病毒治療，HBV載量低時(shí)抗病毒治療更不易產(chǎn)生耐藥與變異。對于HBeAg陰性CHB患者，HBVDNA＜檢測最低限，但肝功能持續或反復異常，肝組織學(xué)檢查證實(shí)有炎癥活動(dòng)與HBVDNA或HBcAg陽(yáng)性，應給予抗病毒治療，并根據肝功能復常時(shí)間或肝組織學(xué)檢查決定停藥時(shí)間，這樣才能逆轉肝臟損害，避免肝臟不良事件的危險因素發(fā)生。

　　2.2HBeAg陽(yáng)性CHB患者HBeAg血清學(xué)轉換后治療問(wèn)題

　　指南推薦的抗病毒治療意見(jiàn)中指出，應用核苷（酸）類(lèi)似物患者HBeAg血清學(xué)轉換后，鞏固至少1年，總療程至少已達2年。根據HBeAg血清學(xué)轉換決定停藥時(shí)間有很多不確定因素，HBeAg血清學(xué)轉換后并非說(shuō)明肝組織病毒清除，此時(shí)肝組織仍有病毒復制及肝臟炎癥活動(dòng)，臨床轉歸并不良。一項隨訪(fǎng)4～5年的研究顯示，54%的HBeAg血清學(xué)轉換后發(fā)生肝硬化，HBeAg陰性患者肝硬化、HCC發(fā)生率高于HBeAg陽(yáng)性者，說(shuō)明HBeAg血清學(xué)轉換后與HBeAg陰性CHB患者，抗病毒治療即使超過(guò)2年，停藥后仍存在HBV與生化指標反彈及肝臟損害逐漸加重可能。所以HBeAg血清學(xué)轉換可作為抗病毒療效的判斷指標，并不是康復指標，此時(shí)HBeAg分泌停止后，但HBV仍有復制和表達，病毒所致病變仍未減輕，肝組織HBVDNA及HBcAg陽(yáng)性是證實(shí)肝臟損害并沒(méi)有停止的重要依據。因此我們應把HBsAg血清學(xué)轉換為治療目標，將明顯降低肝硬化、HCC發(fā)病率。

　　CHB患者何時(shí)停藥？與國外相比仍有很多不同意見(jiàn)，何時(shí)停藥才能防止HBV與肝臟生化指標反彈及肝衰竭、肝硬化、HCC發(fā)生？這是國內、外普遍關(guān)注問(wèn)題，我們建議：即使達到停藥標準或總療程2年以上HBeAg陽(yáng)性與HBeAg陰性CHB患者，在未能獲得HBsAg血清學(xué)轉換前，具備以下條件之一者應繼續抗病毒治療：①不能用其他原因解釋的血清肝酶（ALT、AST、GGT等）低水平（＞1.0×ULN）波動(dòng)；②無(wú)其他原因解釋的血清膽紅素（直接或間接）升高＞1.0×ULN；③肝臟超聲檢查肝實(shí)質(zhì)回增粗增強等；④肝組織學(xué)檢查炎癥活動(dòng)≥G2或cccDNA＞檢測值或HBcAg陽(yáng)性。

　　2.3HBV攜帶者肝組織損害問(wèn)題

　　所有HBV感染者均可出現溶細胞性免疫損傷與非溶細胞性免疫損傷，攜帶者多處于非溶細胞性免疫損傷狀態(tài)，此時(shí)肝功能正常，但仍可形成肝硬化與HCC。慢性HBV與HBsAg攜帶者多處于免疫耐受期。而非活動(dòng)性HBsAg攜帶者HBV感染時(shí)間更久，或HBV變異，HBeAg未表達有關(guān)。但前C區基因突變導致HBeAg的產(chǎn)生和分泌水平下降或完全終止，HBcAg的產(chǎn)生卻依然如故，因此不論慢性HBV攜帶者，還是非活動(dòng)性HBsAg攜帶者，肝臟損害均隨攜帶時(shí)間延長(cháng)而逐漸加重。

　　我們對146例攜帶者（慢性HBV攜帶者69例，非活動(dòng)性HBsAg攜帶者77例）進(jìn)行肝穿刺活組織檢查發(fā)現，146例中均有不同程度炎癥活動(dòng)改變（包括8例＞G0-＜G1），其中≤30歲時(shí)G2占30.8%（24/78），G31例；≥40歲時(shí)達G2占65.2%（15/23），G34例，肝纖維化改變≤30歲時(shí)S17.7%（6/78）；≥40歲時(shí)達S1占52.1%（12/23）。臨床觀(guān)察證實(shí)，與指南中所提及的免疫耐受期肝組織學(xué)無(wú)明顯異常，并可維持數年甚至數十年，或輕度炎癥壞死，無(wú)或僅有緩慢纖維化進(jìn)展；非活動(dòng)低復制期肝組織學(xué)無(wú)炎癥或僅有輕度炎癥改變不完全一致。因此，就以上問(wèn)題期待與同道商榷，為CHB患者的診斷與治療提供參考依據。