小兒共濟失調毛細血管擴張綜合征

(一)發(fā)病原因
病變(ataxia telangiectasia mutated，ATM)基因定位于染色體11q22～23，包含了66個(gè)外顯子，從氨基到碳基依次可分為ATM、、開(kāi)放閱讀框架(ORF)和磷脂醯肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinases，PI3-激酶)3個(gè)區。
ATM基因的未翻譯區(untranslated regions，UTRs)存在廣泛的突變位點(diǎn)，累及ATM、ORF和PI-3激酶3個(gè)區域。70%導致ATM蛋白失活的ATM基因突變?yōu)榇笃稳笔?，其他突變形式有阻斷拼接引起的插入、框架內缺失和無(wú)義突變。
(二)發(fā)病機制
ATM蛋白作為PI3-激酶相關(guān)家族，參與細胞周期調控、細胞內蛋白轉運和DNA損傷的反應。當細胞受到放射線(xiàn)照射時(shí)，ATM蛋白的主要功能是使細胞周期處于靜止期，使受損的DNA有機會(huì )得以修復。ATM通過(guò)磷酸化途徑保持p53的穩定性和與蛋白酪氨酸激酶c-Abl結合為復合物以便調控細胞周期。ATM基因突變使受損細胞持續處于分裂期，受損的DNA在細胞不斷分裂過(guò)程中其DNA不但得不到修復，更容易發(fā)生進(jìn)一步斷裂。細胞端粒有縮短的現象，導致細胞凋亡。此可解釋共濟失調毛細血管擴張綜合征患者對放射性高度敏感性及小腦Purkinje細胞死亡誘發(fā)的進(jìn)行性小腦共濟失調。
根據無(wú)效等位基因優(yōu)勢原理，突變形式不同可導致臨床表型的極大差異，從典型ATS臨床表型到無(wú)任何臨床癥狀。