胃類(lèi)癌瘤

(一)發(fā)病原因
Modlin統計胃類(lèi)癌已由占所有胃腫瘤的0.3%增加至0.54%，占所有類(lèi)癌的2～6%。高胃泌素血癥者診斷率增加 更明顯，可能與抑酸藥物(如H2受體拮抗劑或質(zhì)子泵抑制劑)的長(cháng)期應用導致低胃酸、高胃泌素血癥有關(guān)。同時(shí)也可能與現代診斷技術(shù)進(jìn)步使該病的確診率提高有關(guān)。有資料證實(shí)，高胃泌素血癥超過(guò)4個(gè)月可引起腸嗜鉻樣細胞(ECL)增生，進(jìn)一步可引發(fā)胃黏膜的類(lèi)癌。
(二)發(fā)病機制
1.胃泌素假說(shuō)　人們長(cháng)久以來(lái)一直認為，壁細胞分泌胃酸的調節與胃竇G細胞釋放胃泌素有關(guān)。起先人們認為胃泌素直接引起壁細胞分泌胃酸，目前發(fā)現這一機制至少還包括胃底的ECL細胞。胃竇的胃泌素通過(guò)多種機制進(jìn)入血液循環(huán)，隨后引起ECL細胞釋放組織胺，后者與壁細胞的H2受體結合，激活質(zhì)子泵，引起胃酸分泌。然而，胃泌素對ECL細胞還具有營(yíng)養作用，可促進(jìn)ECL細胞的自身復制，導致ECL細胞增生。因此，胃泌素不僅影響ECL細胞的分泌，還對其有營(yíng)養作用(圖1)。胃竇部酸可通過(guò)負反饋抑制降低循環(huán)中胃泌素的濃度。胃竇分離術(shù)使酸轉移，結果誘導高胃泌素血癥，手術(shù)后8周發(fā)現ECL細胞顯著(zhù)增生。相反，胃竇切除術(shù)可引起低胃泌素血癥，可降低ECL細胞的數量和體積。壁細胞分泌酸減少可反射性地升高循環(huán)中胃泌素的水平，因而抑制胃酸分泌的藥物可誘導高胃泌素血癥，激活ECL細胞，引起ECL細胞增生。一旦停止藥物治療，胃泌素水平降至正常，這一作用可被逆轉。胃泌素假說(shuō)認為胃酸分泌的有效抑制消除了胃腔內酸對胃竇胃泌素細胞的反饋抑制，引起高胃泌素血癥，后者激活ECL細胞，首先引起ECL細胞彌散性增生，然后是局灶性增生，微結節形成，最后形成類(lèi)癌。
Hirth及其同事持續給鼠口服H2受體拮抗劑BL-6341氫氯化物2年，發(fā)現高胃泌素血癥的形成與其有劑量依賴(lài)性，并觀(guān)察到ECL細胞從彌散性增生、局灶性腺瘤樣增生到類(lèi)癌形成的變化。而且，他們還通過(guò)毒理試驗證明藥物本身無(wú)任何毒性作用，認為其致瘤作用是通過(guò)胃泌素介導。Bilch把含有H2受體拮抗劑的飼料喂養大鼠，發(fā)現大鼠首先出現高胃泌素血癥，將其殺死解剖發(fā)現在胃內有類(lèi)癌形成。這些動(dòng)物實(shí)驗表明，高胃泌素血癥與胃類(lèi)癌的形成有關(guān)。
近年來(lái)臨床上研究的結果驗證了動(dòng)物實(shí)驗結果的正確性，進(jìn)一步證明人類(lèi)胃類(lèi)癌也主要是由于高胃泌素血癥造成。1992年日本學(xué)者Toshihisa對日本27例多發(fā)性胃類(lèi)癌進(jìn)行了研究和分析，指出A型萎縮性胃炎因其主要病變在胃底、胃體部，壁細胞破壞嚴重，故多為低酸或少數呈無(wú)酸，長(cháng)期的無(wú)酸或低酸必然引起高胃泌素血癥，最終導致胃類(lèi)癌發(fā)生。Zollinger-Ellison綜合征是另一種高胃泌素血癥，發(fā)生胃類(lèi)癌的危險性也較高。伴有MEN-Ⅰ者10%～15%最終發(fā)展為類(lèi)癌，不伴MEN-Ⅰ者發(fā)病率與普通人群相似。有報道稱(chēng)胃竇切除后，這類(lèi)病人的微結節或類(lèi)癌(ECL細胞增生)消失。Borch報道伴有嗜銀細胞結節增生的惡性貧血病人血漿胃泌素水平較無(wú)ECL細胞增生者高，類(lèi)癌形成者血漿胃泌素水平最高。迄今尚未見(jiàn)長(cháng)期應用藥物誘導的高胃泌素血癥在人類(lèi)引起胃類(lèi)癌的報道。
2.其他　盡管大量證據支持胃泌素在促進(jìn)ECL細胞形成類(lèi)癌中發(fā)揮重要作用，但尚有其他假說(shuō)。Axelson在對大鼠的研究中發(fā)現，門(mén)-腔分流在缺乏高胃泌素血癥的情況下可引起ECL細胞增生，對施行門(mén)-腔分流大鼠給予奧美拉唑治療引起高胃泌素血癥，其ECL細胞增生較單純應用奧美拉唑治療者顯著(zhù)。這一結果表明，除胃泌素外，還存在ECL細胞營(yíng)養因子。Berendt報道3例多中心胃類(lèi)癌，親銀反應陽(yáng)性，分泌血清素和P物質(zhì)。由于這種染色特點(diǎn)是小腸EC細胞和小腸類(lèi)癌的典型表現，作者認為腫瘤來(lái)源于小腸型化生的內分泌細胞，而不是增生的ECL細胞。也有學(xué)者認為類(lèi)癌本身可產(chǎn)生胃泌素釋放因子或胃泌素，而不是依賴(lài)于胃酸缺乏或Zollinger-Ellison綜合征導致的高胃泌素血癥。Solcia回顧了44例胃底類(lèi)癌，未發(fā)現類(lèi)癌形成與幽門(mén)螺桿菌感染之間有聯(lián)系。