福島核泄漏發(fā)生后1～3年,當地298577名18歲以下人口接受甲狀腺癌篩查。細針穿刺細胞學(xué)檢查證實(shí)甲狀腺癌110例(直徑>5mm),并有87例接受甲狀腺手術(shù)治療,甲狀腺癌患病率為36.8/10萬(wàn)。其中16～18歲甲狀腺癌的患病率高達120/10萬(wàn),而同年齡組在日本甲狀腺癌登記庫的發(fā)病率是0.8/10萬(wàn)。2016年第五屆輻射與健康國際專(zhuān)家研討會(huì )在日本福島召開(kāi)。會(huì )議認為福島的高甲狀腺癌檢出率與核輻射無(wú)關(guān),而是規范篩查的結果。福島的篩查結果再次證明隱匿型甲狀腺癌在兒童的高存在率。
劍橋大學(xué)Williams據此提出了甲狀腺癌發(fā)生發(fā)展的三階段學(xué)說(shuō),即初始突變期、限制性生長(cháng)期和無(wú)限制生長(cháng)期。大多數成人的甲狀腺癌可能是發(fā)生在兒童期。成人的甲狀腺微小癌是兒童期甲狀腺癌停止在限制性生長(cháng)期的結果。這個(gè)學(xué)說(shuō)有待于兒童甲狀腺癌長(cháng)期隨訪(fǎng)的證實(shí)。
最近,美國預防醫學(xué)工作組在《美國醫學(xué)會(huì )雜志》(TheJournaloftheAmericanMedicalAssociation,JAMA)撰文,近10年來(lái)美國甲狀腺癌的發(fā)病率以每年4.5%的速度增長(cháng),2013年美國甲狀腺癌的發(fā)病率已經(jīng)達到15.3/10萬(wàn),是增長(cháng)最快的實(shí)體腫瘤。但是大多數的甲狀腺癌預后良好,5年存活率達到98.1%。美國預防醫學(xué)工作組明確提出:反對在無(wú)癥狀的人群實(shí)施甲狀腺癌篩查[1],因為篩查可以導致甲狀腺癌的過(guò)度診斷。許多非甲狀腺疾病死亡的尸檢報告也證實(shí)了隱匿性甲狀腺癌的檢出率高達11%[2]。這個(gè)巨大的甲狀腺癌「蓄水池」成為「過(guò)度診斷」的源頭。福島的兒童甲狀腺癌篩查為我們提供了兒童人群存在甲狀腺癌「蓄水池」的有力證據。
福島兒童甲狀腺癌篩查
2011年3月11日13時(shí)46分,日本福島發(fā)生里氏9.0級地震,地震引發(fā)了約10m高的海嘯。地震毀壞了福島第一核電站,造成大規模的核泄露。為了保障核污染地區兒童的甲狀腺健康,2011年9月至2014年3月日本政府啟動(dòng)了「福島兒童甲狀腺癌篩查」第一期項目,目的是獲得該地區甲狀腺癌的基線(xiàn)資料,以利隨訪(fǎng)甲狀腺癌的增長(cháng)趨勢。應用甲狀腺B超篩查<18歲人口298577人,獲得>5mm甲狀腺結節者2251例(0.7%)。細針穿刺細胞學(xué)檢查證實(shí)甲狀腺癌110例(36.8/10萬(wàn)),87例已經(jīng)接受甲狀腺手術(shù)治療。病理證實(shí)甲狀腺乳頭狀癌(papillarythyroidcarcinoma,PTC)83例,未分化甲狀腺癌(anaplasticthyroidcancer,ATC)3例,良性結節1例。<5mm的甲狀腺結節未做進(jìn)一步檢查[3]。
篩查結果分析
1.福島兒童甲狀腺癌篩查。手術(shù)病理證實(shí)福島6～18歲兒童甲狀腺癌(>5mm)患病率是28.8/10萬(wàn)。福島的篩查沒(méi)有對<5mm的甲狀腺結節做進(jìn)一步的檢查。如果做進(jìn)一步檢查,患病率會(huì )更高。日本國家癌癥登記中心同年齡組甲狀腺癌發(fā)病率僅為0.8/10萬(wàn)[4]。其中福島16～18歲青少年的患病率最高,達到120/10萬(wàn)。兒童的隱匿型甲狀腺癌尸檢報告甚少。Bondeson等[5]和Franssila等[6]總結>15歲兒童尸檢的隱匿型甲狀腺癌的檢出率是33.6%,說(shuō)明兒童與成人一樣存在龐大的隱匿性甲狀腺癌的「蓄水池」。這樣就不難解釋福島篩查發(fā)現兒童甲狀腺癌的高患病率。綜上所述,福島篩查在核泄漏事故的特殊背景下,在國際上首次大規模篩查兒童甲狀腺癌,為兒童人群存在巨大的甲狀腺癌蓄水池提供了有力證據。
2.兒童甲狀腺結節的患病率。為了證實(shí)福島調查技術(shù)的準確性,2013年,Hayashida等[7]對日本與本次核泄露無(wú)關(guān)的青森、山梨和長(cháng)崎3個(gè)行政區4365名3～18歲兒童做甲狀腺B超篩查。甲狀腺結節患病率是1.65%。其中>5mm的甲狀腺結節患病率是1.01%,這個(gè)結果與福島地區<18歲兒童甲狀腺結節B超檢出率(>5mm)0.7%接近,也與美國甲狀腺學(xué)會(huì )(AmericanThyroidAssociation,ATA)2015年頒布的《兒童甲狀腺癌和甲狀腺結節處理指南》報告B超兒童甲狀腺結節的檢出率1.0%～1.5%接近[8]兩個(gè)報告佐證福島甲狀腺B超篩查技術(shù)是可以信賴(lài)的。
3.兒童甲狀腺癌發(fā)病年齡。切爾諾貝利的甲狀腺癌流行病學(xué)研究證實(shí):與核輻射相關(guān)的兒童甲狀腺癌發(fā)病高峰在<5歲的兒童。特別是嬰兒,97.6%的甲狀腺癌發(fā)生在<10歲,然后隨年齡增長(cháng)逐步下降。一項研究顯示:輻射發(fā)生后0～5歲兒童發(fā)生甲狀腺癌的幾率是10～15歲兒童的5倍。暴露輻射的年齡越小,甲狀腺癌發(fā)生的幾率越高。每增加10歲,甲狀腺癌的發(fā)病風(fēng)險下降70%[9]。但是,福島兒童的甲狀腺癌高峰發(fā)生在15～18歲。最年輕的病例是6歲,青少年的發(fā)病率是嬰幼兒的10倍[10]。這個(gè)證據也說(shuō)明福島兒童甲狀腺癌的高患病率不是核輻射造成的。
4.核輻射劑量。核泄漏初期,99.96%的0～9歲兒童測得的輻射劑量<5mSv。這個(gè)劑量?jì)H為切爾諾貝利核事故的1/7。一般認為,>50mSv的輻射劑量可以引起甲狀腺癌。最近,Ohira等[11]比較了福島核污染地區暴露于高、中、低3個(gè)輻射區域的甲狀腺癌發(fā)病率,分別為47.7/10萬(wàn)、35.3/10萬(wàn)和39.1/10萬(wàn),沒(méi)有顯著(zhù)差異。這個(gè)結果說(shuō)明福島篩查獲得的兒童甲狀腺癌的患病率與輻射的劑量沒(méi)有關(guān)系。
5.核輻射暴露的時(shí)間。福島的第一期篩查在2011年9月至2014年3月完成,距離核泄露發(fā)生時(shí)間在3年之內[3]。而切爾諾貝利核事故發(fā)生后4～5年才出現甲狀腺癌患病率上升。這個(gè)證據也支持福島兒童甲狀腺癌高患病率與輻射的因素無(wú)關(guān)。
6.甲狀腺癌的分子
遺傳標志。兒童甲狀腺癌以基因重組(RET/PTC)為主。切爾諾貝利PTC的RET/PTC重組超過(guò)50%,而B(niǎo)RAF突變的發(fā)生率僅有0%～17%。但是福島兒童甲狀腺癌的分子遺傳標志與切爾諾貝利的恰恰相反,RET/PTC的基因重組發(fā)生率僅有10.3%,而B(niǎo)RAF突變卻高達63.2%[12]。福島兒童甲狀腺癌的分子遺傳特點(diǎn)進(jìn)一步說(shuō)明福島兒童甲狀腺癌與核輻射缺乏聯(lián)系。
甲狀腺癌發(fā)生發(fā)展三階段學(xué)說(shuō)
韓國學(xué)者Lee等[2]最近總結15項報告,尸檢的隱匿型甲狀腺癌檢出率為1.0%～35.6%。8619例甲狀腺尸檢結果,發(fā)現989例(11.5%)隱匿型甲狀腺癌。腫瘤直徑1～3mm,30.5%為多灶性,10%已經(jīng)發(fā)生頸部淋巴結轉移。隱匿型甲狀腺癌大多數呈硬化型,說(shuō)明它們存在的時(shí)期很長(cháng)。我們不禁發(fā)問(wèn):何時(shí)開(kāi)始這樣大量的甲狀腺癌相安無(wú)事地伴隨著(zhù)我們生存呢?福島兒童甲狀腺癌篩查結果告訴我們:大多數成人的PTC可能起源于兒童或青少年時(shí)期。試想,如果沒(méi)有此次因核事故啟動(dòng)的甲狀腺癌篩查,以日本兒童甲狀腺癌登記0.8/10萬(wàn)發(fā)病率,這些無(wú)癥狀的甲狀腺癌是根本不可能被發(fā)現的。如果不被發(fā)現,這些甲狀腺癌有兩個(gè)發(fā)展可能:一個(gè)是在抑癌因素(包括遺傳和環(huán)境因素)占優(yōu)勢的條件下,大多數的腫瘤生長(cháng)緩慢,無(wú)癌癥的臨床表型。成年期后發(fā)展為隱匿型甲狀腺癌或者甲狀腺微小癌,伴隨宿主的終生;另一個(gè)發(fā)展可能是少數腫瘤在
致癌因素(多次基因突變和致癌物作用)占優(yōu)勢的條件下,腫瘤可能逃脫了生長(cháng)限制束縛,喪失了分化的功能,發(fā)展為臨床甲狀腺癌,出現癌癥表型。如果腫瘤完全逃脫生長(cháng)限制,則發(fā)展至ATC。據此劍橋大學(xué)Willimas教授提出了甲狀腺癌發(fā)生發(fā)展的「三階段」學(xué)說(shuō),即初期的突變、限制性生長(cháng)和無(wú)限制性生長(cháng)三個(gè)階段[10]。
Williams教授[10]認為甲狀腺癌源自分化的濾泡上皮細胞。所以甲狀腺癌的發(fā)展與濾泡上皮細胞的生長(cháng)模式有關(guān)。不像永生的
干細胞,甲狀腺癌的生長(cháng)能力有限。第一階段是甲狀腺濾泡上皮細胞初始的突變,尚無(wú)惡性腫瘤的表型。第二階段進(jìn)展為低度惡性腫瘤。這取決于兒童和青少年甲狀腺生長(cháng)過(guò)程中繼續的突變。同時(shí)其進(jìn)展也受到濾泡上皮細胞固有生長(cháng)特性的限制。第三階段惡性腫瘤逃脫了這種生長(cháng)限制,表現為生長(cháng)速度加快,也獲得了更多的突變機會(huì ),發(fā)展為臨床甲狀腺癌。如果第三階段不發(fā)生,腫瘤將長(cháng)期停留在第二階段,這就是十分常見(jiàn)的甲狀腺微小癌。微小癌的生物學(xué)基礎是缺乏最終的突變,而這種突變是腫瘤突破生長(cháng)限制束縛的結果[10]。
甲狀腺癌三階段發(fā)生發(fā)展說(shuō)是和甲狀腺濾泡上皮細胞的生長(cháng)特性分不開(kāi)的。兒童時(shí)期甲狀腺生長(cháng)顯著(zhù)快于成年期。因為突變都是發(fā)生在細胞有絲分裂的過(guò)程中。所以甲狀腺生長(cháng)最快的時(shí)期也是發(fā)生突變機會(huì )最大的時(shí)期。進(jìn)入成人期以后,由于甲狀腺細胞生長(cháng)更加緩慢,突變的機會(huì )減少,腫瘤的增長(cháng)速度也減慢。這個(gè)規律解釋了兒童期暴露輻射容易發(fā)生甲狀腺癌的原因。起自?xún)和诘募谞钕偃轭^狀微小癌(papillarythyroidmicrocarcinoma,PTMC),進(jìn)入成年后受到成年甲狀腺細胞生長(cháng)率的限制。所以PTMC具有漫長(cháng)的潛伏期,很慢的凈生長(cháng)率,所以?xún)H有很低的概率發(fā)展為臨床甲狀腺癌(大約1/1000)。受到生長(cháng)抑制的甲狀腺癌可能就是成年期看到的微小癌或隱匿癌。所以,甲狀腺微小癌是機體自身的抑癌因素戰勝致癌因素的結果。當然,三階段的學(xué)說(shuō)目前尚缺乏循證醫學(xué)證據的支持。兒童甲狀腺癌長(cháng)期隨訪(fǎng)也受到倫理的限制。
甲狀腺微小癌惰性生長(cháng)的臨床證據
日本庫馬醫院從1993年開(kāi)始對甲狀腺微小癌保守觀(guān)察,不做手術(shù)治療。2014年該院Ito等[13]總結了1235例甲狀腺微小癌,平均隨防75個(gè)月,無(wú)死亡病例,無(wú)遠處轉移病例。10年8.0%發(fā)生腫瘤生長(cháng)(腫瘤生>3mm);3.8%出現新的頸部淋巴結轉移。Ito等還發(fā)現出現腫瘤增長(cháng)和新發(fā)淋巴結轉移的患者再做手術(shù),不影響他們的預后。日本甲狀腺微小癌患者接受保守治療的比例在顯著(zhù)增加。根據庫馬醫院統計,從1993年的28%增長(cháng)至2013年的54.8%;另有日本學(xué)者Sugitani等[14]保守觀(guān)察(未手術(shù))230例甲狀腺微小癌,平均隨訪(fǎng)5年。90%腫瘤大小無(wú)變化,3%縮小,7%腫瘤增大(腫瘤生長(cháng)>3mm),1%發(fā)生新發(fā)頸部淋巴結轉移,無(wú)遠隔轉移。2015年9月的ATA年會(huì )上,美國學(xué)者TuttleRM和BritoJP報告在紐約斯隆凱瑟琳紀念醫院接受保守治療的296例低危PTC患者隨訪(fǎng)20個(gè)月的結果。96%的患者病情無(wú)進(jìn)展;2.6%腫瘤增大>3mm,無(wú)新發(fā)臨床淋巴結轉移;接受手術(shù)者,術(shù)中未發(fā)現淋巴結轉移。美國學(xué)者獲得了與日本學(xué)者相似的結論[15]。這些證據都說(shuō)明PTMC的惰性生物學(xué)特征。
最新版ATA指南接受了甲狀腺癌過(guò)度診斷的新理論。新指南推薦:
(1)僅對>10mm的甲狀腺結節評估其良惡性;<10mm甲狀腺結節僅在下述情況下,需要評估良惡性:惡性B超影像,淋巴結轉移,童年時(shí)期頭頸部放射線(xiàn)暴露,一級親屬甲狀腺癌家族史。
(2)極低危的甲狀腺微小癌可以觀(guān)察,不做手術(shù)治療。
(3)既不推薦也不反對應用B超篩查甲狀腺癌[16]。而最近美國預防醫學(xué)工作組明確提出反對在無(wú)癥狀人群篩查甲狀腺癌[1]。
啟示和思考
福島兒童甲狀腺癌篩查結果為PTC發(fā)生發(fā)展的「三階段」學(xué)說(shuō)提供了有力的循證醫學(xué)證據。當然,這個(gè)理論尚缺乏大樣本前瞻研究的支持?！溉A段」的理論為克服甲狀腺癌過(guò)度診斷和過(guò)度治療提供了重要的理論基礎和研究思路。如何預防兒童和青少年時(shí)期的甲狀腺細胞突變?如何避免成年期的甲狀腺癌細胞再度突變?如何確認甲狀腺癌的抑癌因素和致癌因素?如何通過(guò)分子標志識別那些抑癌因素占優(yōu)勢的甲狀腺癌,避免接受過(guò)度治療?如何對那些致癌因素占優(yōu)勢,有可能發(fā)展為臨床甲狀腺癌做到早期發(fā)現和早期治療?我們都應當有所作為,也必須有所作為。
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