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重磅:曹雪濤院士團隊Cell刊文:放大抗病毒“信號”的蛋白分子

2018-07-20 來(lái)源:中國病毒學(xué)論壇  標簽: 掌上醫生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:當病毒入侵,干擾素是機體捍衛健康所“派出”的最為關(guān)鍵的細胞因子。美國東部時(shí)間7月27日上線(xiàn)的最新一期《細胞》(Cell)雜志刊登了浙大醫學(xué)院免疫學(xué)研究所、中國工程院院士曹雪濤研究團隊的論文,課題組篩選出一種蛋白分子,它能大大增強干擾素的抗病毒效應,從而促進(jìn)機體對各類(lèi)病毒的抵抗能力。

 當病毒入侵,干擾素是機體捍衛健康所“派出”的最為關(guān)鍵的細胞因子。美國東部時(shí)間7月27日上線(xiàn)的最新一期《細胞》(Cell)雜志刊登了浙大醫學(xué)院免疫學(xué)研究所、中國工程院院士曹雪濤研究團隊的論文,課題組篩選出一種蛋白分子,它能大大增強干擾素的抗病毒效應,從而促進(jìn)機體對各類(lèi)病毒的抵抗能力。

 
該發(fā)現為機體抗病毒免疫的效應機制提出了新觀(guān)點(diǎn),也為有效防治病毒感染性疾病提供了新思路和潛在藥物研發(fā)靶標。論文《甲基轉移酶SETD2介導的STAT1甲基化促進(jìn)了干擾素抗病毒效果》第一完成單位與通訊作者單位均為浙大醫學(xué)院免疫學(xué)研究所。
 
干擾素的關(guān)鍵作用在于,它有點(diǎn)像發(fā)號施令的“廣播站”,在病毒入侵時(shí)能調動(dòng)多種細胞參與抗病毒免疫,從而激活機體的抗病毒能力。它是機體建立抵抗病毒感染、維持免疫穩態(tài)的重要防線(xiàn)。在干擾素信號調控異常的情況下,會(huì )導致炎癥性疾病、慢性感染性疾病發(fā)生發(fā)展。
 
目前,人們利用I型干擾素來(lái)治療慢性乙型肝炎,然而,其總體效率較低,治療效果亟待提高??茖W(xué)界認為,全面深入認識干擾素抗病毒效應的具體機制以尋找有效防治病毒感染的免疫措施具有重要意義。
 
通過(guò)高通量RNA干擾篩選,醫學(xué)免疫學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗室主任曹雪濤院士與浙江大學(xué)醫學(xué)院免疫學(xué)研究所博士生陳坤等發(fā)現:甲基轉移酶SETD2分子能夠直接放大干擾素的“信號”,它直接催化干擾素下游信號蛋白分子STAT1的甲基化,調動(dòng)更多的細胞參與抗病毒反應,促進(jìn)機體的抗病毒免疫功能。
 
研究團隊發(fā)現,甲基轉移酶SETD2分子表達對于干擾素抵抗乙型肝炎病毒HBV的發(fā)揮至關(guān)重要。而當在小鼠的肝細胞中特異性敲除SETD2基因,干擾素抑制HBV體內復制的效應就會(huì )降低。
 
近年來(lái),生物醫學(xué)的一個(gè)研究熱點(diǎn)是探究表觀(guān)遺傳學(xué)機制在眾多生理病理過(guò)程中如何發(fā)揮重要調節作用。該研究揭示了甲基轉移酶SETD2分子在促進(jìn)干擾素抗病毒效應中的重要功能,為臨床上研發(fā)新的抗病毒藥物提供了潛在的研究靶標。該工作進(jìn)一步完善了干擾素效應信號的調控網(wǎng)絡(luò ),揭示了SETD2分子直接催化信號蛋白STAT1甲基化修飾的新機制,為免疫調控機制的研究提供了新的思路。
 
據介紹,研究受到了國家自然科學(xué)基金委、科技部973項目等的資助。
 
Highlights
 
SETD2isacriticalamplifierofIFNαantiviralimmunity
 
LossofSETD2inhepatocytespromotesHBVinfectionand,consequently,liverdamage
 
STAT1methylationonK525isnecessaryforitsphosphorylationandactivation
 
SETD2enhancesantiviralimmunitybydirectlymethylatingSTAT1onK525
 
Summary
 
Interferon-α(IFNα)signalingisessentialforantiviralresponseviainductionofIFN-stimulatedgenes(ISGs).Throughanon-biasedhigh-throughputRNAiscreeningof711knownepigeneticmodifiersincellularmodelsofIFNα-mediatedinhibitionofHBVreplication,weidentifiedmethyltransferaseSETD2asacriticalamplifierofIFNα-mediatedantiviralimmunity.Conditionalknockoutmicewithhepatocyte-specificdeletionofSetd2exhibitenhancedHBVinfection.Mechanistically,SETD2directlymediatesSTAT1methylationonlysine525viaitsmethyltransferaseactivity,whichreinforcesIFN-activatedSTAT1phosphorylationandantiviralcellularresponse.Inaddition,SETD2selectivelycatalyzesthetri-methylationofH3K36onpromotersofsomeISGssuchasISG15,leadingtogeneactivation.OurstudyidentifiesSTAT1methylationonK525catalyzedbythemethyltransferaseSETD2asanessentialsignalingeventforIFNα-dependentantiviralimmunityandindicatespotentialofSETD2incontrollingviralinfections.
 
曹雪濤,中國醫學(xué)科學(xué)院院長(cháng)北京協(xié)和醫學(xué)院校長(cháng)、中國工程院院士。1981年~1990年在第二軍醫大學(xué)攻讀本科、碩士、博士學(xué)位;1990年~2010年于第二軍醫大學(xué)擔任免疫學(xué)教研室講師、教授、免疫學(xué)教研室副主任、主任,第二軍醫大學(xué)副校長(cháng)兼免疫學(xué)研究所所長(cháng)、全軍免疫與基因治療重點(diǎn)實(shí)驗室主任、醫學(xué)免疫學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗室主任;2010年8月~2011年8月任中國醫學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫學(xué)院副院校長(cháng);2011年8月至2015年11月任中國醫學(xué)科學(xué)院院長(cháng)北京協(xié)和醫學(xué)院副校長(cháng);2015年11月至今,任中國醫學(xué)科學(xué)院院長(cháng)北京協(xié)和醫學(xué)院校長(cháng)。
 
2005年當選中國工程院院士,2013年當選德國科學(xué)院外籍院士。從事天然免疫與免疫調節基礎研究、免疫治療應用研究。以通訊作者在Cell、Nature、Science、NatureImmunology、CancerCell等發(fā)表SCI論文230余篇,SCI他引6000余次。兼任亞大免疫學(xué)會(huì )聯(lián)盟秘書(shū)長(cháng)(2012-2015擔任主席),創(chuàng )辦《中國腫瘤生物治療雜志》并任主編,CellularandMolecularImmunology共同主編、任JournalofMolecularMedicine、GeneTherapy、CancerImmunologyResearch副主編,任Cell、AnnualReviewofImmunology、ScienceTranslationalMedicine、ScienceAdvances、eLife、CellResearch等編委。以第一完成人獲國家自然科學(xué)二等獎1項(2003)、中華醫學(xué)科技獎一等獎2項、軍隊和上海市科技進(jìn)步一等獎2項、上海市自然科學(xué)一等獎4項,獲得國家發(fā)明專(zhuān)利16項,獲得國家II類(lèi)新藥證書(shū)2個(gè)。獲得中國工程院光華工程獎、首屆樹(shù)蘭醫學(xué)獎成就獎、教育部長(cháng)江學(xué)者成就獎、中國青年科學(xué)家獎等。培養的12名博士生獲得全國優(yōu)秀博士論文,獲得首屆中國研究生教育特等獎(2014)、Nature杰出導師終身成就獎(2015)。
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