雖然流感病毒尚未襲擊北半球，但注射流感疫苗的季節已然到來(lái)。藥房外面的橫幅催促道：“請現在就接種流感疫苗。”不過(guò)，沒(méi)有被宣傳的是疫苗大多表現平平。最常用的流感疫苗僅能保護不超過(guò)60%的接種者。有些年份，疫苗的效力甚至降到10%。美國明尼蘇達大學(xué)流行病學(xué)家MichaelOsterholm表示，考慮到嚴重的流感季節僅在美國便會(huì )導致5萬(wàn)人死亡，“10%～60%的保護總比沒(méi)有的好”。然而，對于如此嚴重的公共衛生威脅來(lái)說(shuō)，疫苗提供的保護嚴重不足。如今，研究人員正試圖理解為何疫苗會(huì )經(jīng)常喪失效力以及如何生產(chǎn)效果更好的疫苗。

　　他們正在質(zhì)疑曾被廣泛接受的觀(guān)點(diǎn)：當生產(chǎn)商在流感季節到來(lái)前數月便開(kāi)始動(dòng)工并且錯誤地猜測了哪些病毒株最終將會(huì )擴散時(shí)，疫苗就會(huì )失敗。相反，研究人員意識到，即便正確的病毒株被用于生產(chǎn)疫苗，后者可能還是會(huì )失敗。部分原因在于其被生產(chǎn)出來(lái)的方式，或者個(gè)體免疫系統的特性。“這比我們此前認為的更加復雜。”Osterholm表示，“和10年前相比，我現在對于流感的了解可能更少。”

　　疫苗效力被夸大

　　流感疫苗教會(huì )人體產(chǎn)生對抗病毒表面蛋白——流感血凝素（HA）頭部的抗體。理想狀況下，這些抗體能預防HA黏附到細胞受體上，從而阻止感染。然而，由于HA的頭部具有高度變異性，因此疫苗生產(chǎn)商每年必須提出新配方。

　　幾十年來(lái)，研究人員認為，如果流感疫苗同正在流行的病毒株有著(zhù)很好的匹配度，便會(huì )提供堅實(shí)的保護。同時(shí)，貫穿上世紀40年代到60年代的研究表明，流感疫苗的效力為70%～90%。不過(guò)，這些研究依賴(lài)于一種具有誤導性的方法。鑒于沒(méi)有簡(jiǎn)單的方法探測血液中的病毒，研究人員會(huì )測量抗體水平并尋找感染后出現的高峰。隨后，上世紀90年代，靈敏的聚合酶鏈反應測試使研究人員得以真正測量病毒水平。他們由此講述了一個(gè)不同的故事。事實(shí)證明，一些人在接觸病毒后并未出現大的抗體高峰，因此被認為接種疫苗成功。但實(shí)際上，他們表現出病毒水平的突升，而這預示著(zhù)感染。較早之前的評估夸大了疫苗效力。更重要的是，即便疫苗和正在流行的病毒株看上去非常匹配，它的效力有時(shí)也很低?？隙ㄓ衅渌虑檎诎l(fā)生。

　　在疫苗被生產(chǎn)出來(lái)后，正在流行的病毒株繼續發(fā)生突變，由此導致的“逃逸變異株”通常被認為是疫苗失敗的原因。不過(guò)，密歇根大學(xué)公共衛生學(xué)院流行病學(xué)家ArnoldMonto對逃逸變異株發(fā)揮了重要作用表示懷疑。在不久前發(fā)表于bioRxiv預印本的文章中，Monto團隊報告了在5個(gè)流感季節從人體中收集的249個(gè)病毒樣本的DNA測序結果。不出所料，他們發(fā)現了大量的HA突變，但大多數令病毒的毒性減弱，使其喪失了在人類(lèi)之間傳播的能力。為此，Monto提出，能夠存活的逃逸變異株是如此罕見(jiàn)，以至于無(wú)法解釋年復一年見(jiàn)到的疫苗失敗現象。

　　改良現有疫苗的方法

　　相反，加拿大溫哥華卑詩(shī)疾病控制中心流行病學(xué)家DanutaSkowronski將疫苗失敗歸咎于疫苗株本身的突變。最常見(jiàn)的流感疫苗含有“滅活病毒”，而制造商會(huì )讓它們在雞蛋中生長(cháng)。正如Skowronski團隊在2014年首次報告的，病毒在雞蛋中生長(cháng)時(shí)會(huì )發(fā)生突變，從而導致疫苗無(wú)法阻擋正在流行的病毒株。

　　“我認為，這些突變發(fā)揮了重要作用。”賓夕法尼亞大學(xué)病毒免疫學(xué)家ScottHensley表示。他掌握的初步證據顯示，適應了雞蛋的突變是2016～2017流感季節使用的疫苗保護效力變弱的背后原因。Hensley還指出了另一團隊近期開(kāi)展的研究：將在雞蛋中生長(cháng)的疫苗同含有轉基因HA且回避了突變問(wèn)題的疫苗進(jìn)行比對?；蚬こ桃呙缣峁┝烁訄詫?shí)的保護。Hensley認為，這提供了一種改善現有疫苗的方法。“15年后，如果我們的流感疫苗還是在雞蛋中生長(cháng)出來(lái)，我會(huì )感到震驚。”

　　與此同時(shí)，Hensley提到了另一種減少失敗幾率的方法——改善挑選疫苗株的技術(shù)。疫苗生產(chǎn)商極度依賴(lài)于一種舊技術(shù)：即將雪貂暴露于候選疫苗株，然后評估它們能否阻止從自然感染流行病毒株的人體內分離出來(lái)的病毒株。Hensley介紹說(shuō)，基因比較能獲得更好的匹配度。

　　理解免疫反應

　　理解同保護存在關(guān)聯(lián)的免疫反應也有助于改良疫苗。對包括HA莖部和另一種病毒表面蛋白神經(jīng)氨酸苷酶在內的靶點(diǎn)而非HA頭部產(chǎn)生的免疫反應，并未引起太多關(guān)注。令事情進(jìn)一步復雜化的是每年多次暴露于流感產(chǎn)生的來(lái)自疫苗和野生型病毒的免疫“遺產(chǎn)”。“第一次和隨后暴露于病毒的影響是什么？”紐約西奈山伊坎醫學(xué)院流感疫苗研究人員AdolfoGarca-Sastre表示，“這使獲得關(guān)于正在發(fā)生什么的確鑿數據變得非常困難。”

　　Hensley團隊證實(shí)，免疫系統還會(huì )因兒童首次暴露于流感而出現偏差。首次暴露會(huì )留下影響對后續疫苗反應的“幽靈”。這或許能解釋為何在2013～2014流感季節中年人遭到并未感染大多數疫苗接種者的病毒變異株不同尋常的重擊。該團隊的研究顯示，在這個(gè)年齡段，疫苗會(huì )激發(fā)出和在兒童中見(jiàn)到的相似但不相同的HA抗體，由此導致的免疫反應會(huì )錯過(guò)靶點(diǎn)。“這些初次暴露真的會(huì )塑造我們一生如何應對流感病毒。”Hensley表示。

　　其他證據顯示，多次接種疫苗會(huì )令人對一些HA的免疫反應變遲鈍。“我們對這種影響的了解并不夠，以至于目前無(wú)法提出任何建議。”最近領(lǐng)導了一項元分析的威斯康辛馬什菲爾德診所流行病學(xué)家EdwardBelongiab表示，“最好的策略仍是每年獲得一種疫苗。”這對老年人或者有免疫缺陷的人來(lái)說(shuō)尤其重要：如果接受了免疫注射，即便疫苗無(wú)法阻止感染，他們患上的疾病可能也不會(huì )那么嚴重。

　　Skowronski表示，很多流感研究人員在探討疫苗問(wèn)題時(shí)非常猶豫，“因為他們害怕受到反對疫苗接種沖突的影響”。她認為，這是錯誤的。“除非我們開(kāi)展這些討論，否則將永遠無(wú)法改良疫苗。”

　　與此同時(shí)，Skowronski認為，該領(lǐng)域必須更加積極地追尋一種通用的流感疫苗。其將對抗多種病毒株，并且能使用若干年。美國國家過(guò)敏和傳染病研究所所長(cháng)AnthonyFauci對此表示贊同。他打算通過(guò)創(chuàng )建一個(gè)囊括頂級研究人員的聯(lián)盟加速這一工作，并且希望明年的預算能提供這方面資助。“在接下來(lái)的幾年里，我將把生產(chǎn)通用的流感疫苗當作首要任務(wù)。”Fauci說(shuō)，“我們必須做得更好。”