自噬（autophagy）是由自噬相關(guān)基因調控，以自噬空泡形成為特征的細胞死亡過(guò)程。自噬除了受自噬相關(guān)基因調控，還與PI3K/Akt/mTOR信號通路、Beclin－1和p53相關(guān)。

　　當胰島素或生長(cháng)因子與其受體結合后，激活磷脂酰肌醇生成磷脂酰肌醇－1－磷酸（Ⅰ型PI3K），導致mTOR復合體1（mTORC1）激活，抑制自噬。Beclin－1與bcl－2家族解離后，結合Ⅲ型PI3K從而促進(jìn)自噬體形成。p53對自噬具有雙重調節作用，細胞質(zhì)中的p53通過(guò)促進(jìn)mTOR通路負調控自噬。而細胞核內活化的p53一方面可通過(guò)轉錄非依賴(lài)或者依賴(lài)途徑抑制mTOR，另一方面可競爭性破壞Beclin－1與bcl－2家族的結合狀態(tài)，從而促進(jìn)自噬。

　　腫瘤細胞在缺氧、營(yíng)養缺乏的微環(huán)境中，可通過(guò)激活保護性自噬，分解細胞質(zhì)成分來(lái)提供細胞生存所需的能量，提高自身的生存能力。在放療或化療環(huán)境中，部分腫瘤細胞通過(guò)增強自噬使自己處于靜止狀態(tài)來(lái)減少傷害，故自噬可能與淋巴瘤的耐藥有關(guān)，因而化療結合自噬抑制劑可能是一種能有效提高藥物療效的淋巴瘤治療新策略。也有學(xué)者發(fā)現，過(guò)表達自噬相關(guān)基因Beclin－1或Atg5會(huì )導致慢性粒細胞性白血?。–ML）細胞發(fā)生自噬性細胞死亡。

　　自噬抑制與淋巴瘤治療

　　1．抑制自噬與淋巴瘤的聯(lián)合治療

　　淋巴瘤的耐藥是臨床治療的難題之一。研究發(fā)現自噬抑制劑能提高化療藥物抗腫瘤的療效。在多發(fā)性骨髓瘤中，組蛋白去乙?；敢种苿┞?lián)合BH3（bcl－2的一種結構域）類(lèi)似物（ABT－737）通過(guò)靶向Bim（一種唯BH3域蛋白），使腫瘤細胞對硼替佐米的耐藥性降低，并且同時(shí)加入自噬抑制劑氯喹能增強化療藥物的殺傷作用。重組人精氨酸酶可能通過(guò)mTOR/S6K通路誘導非霍奇金淋巴瘤細胞發(fā)生自噬，自噬抑制劑氯喹或敲低自噬相關(guān)基因能加強重組人精氨酸酶抗淋巴瘤活性。奈非那韋作為人類(lèi)免疫缺陷病毒（HIV）的蛋白酶抑制劑具有抗腫瘤特性，同時(shí)作為內質(zhì)網(wǎng)應激誘導劑可誘導自噬。研究發(fā)現在慢性淋巴細胞白血病中奈非那韋聯(lián)合自噬抑制劑氯喹，可顯著(zhù)增加奈非那韋的細胞毒性。Granato等發(fā)現在原發(fā)性滲出性淋巴瘤中，熱休克蛋白70特異性的抑制劑可以阻斷自噬，并且聯(lián)合硼替佐米能增加對原發(fā)性滲出性淋巴瘤的細胞毒作用。同時(shí)還發(fā)現硼替佐米是通過(guò)激活c－Jun氨基末端激酶，引起bcl－2磷酸化誘導自噬。因此硼替佐米和c－Jun氨基末端激酶或自噬抑制劑聯(lián)合治療可以改善原發(fā)性滲出性淋巴瘤的治療效果。

　　mTOR激酶抑制劑可以抑制細胞增殖從而達到抗腫瘤的作用，同時(shí)可通過(guò)PI3K－AKT－mTOR信號通路激活自噬。有研究發(fā)現在套細胞淋巴瘤中，mTOR激酶抑制劑依維莫司（RAD001）聯(lián)合蛋白激酶B抑制劑和自噬抑制劑巴弗洛霉素A1或羥氯喹，大大提高了依維莫司的活性。在B細胞淋巴瘤治療過(guò)程中，自噬抑制劑3－甲基腺嘌呤或氯喹與NF－κB抑制劑聯(lián)合使用可加強As2O3的藥物療效。但也有研究發(fā)現3－甲基腺嘌呤可抑制Burkitt淋巴瘤Raji細胞的自噬活性，降低細胞對As2O3的敏感性。說(shuō)明自噬抑制劑聯(lián)合化療藥物對淋巴瘤的作用效果可能不完全是協(xié)同作用，與搭配的化療藥物殺傷腫瘤細胞的作用途徑和自噬的關(guān)系有關(guān)。另外，植物性化合物姜黃素在皮膚T細胞淋巴瘤中通過(guò)破壞HSP90擾亂Beclin－1的穩定性，從而抑制自噬，表明抑制自噬可能是姜黃素發(fā)揮抗腫瘤作用的一種方式。由此可知，大多數能激活自噬的抗腫瘤藥物與自噬抑制劑聯(lián)合使用，可以降低腫瘤細胞的耐藥性，加強藥物的抗腫瘤效果。

　　2．抑制自噬與淋巴瘤的靶向治療

　　在淋巴瘤的靶向治療中由于單克隆抗體不會(huì )集中分布在腫瘤細胞中，故患者會(huì )出現不良反應。研究發(fā)現自噬抑制劑可以促進(jìn)單克隆抗體靶向的特異抗原表達增加。表面涂有抗CD20抗體并且裝有高劑量的自噬抑制劑（羥氯喹和苯丁酸氮芥）的可生物降解納米粒子通過(guò)靶向殺死p53突變的淋巴瘤細胞系，而且該藥可以?xún)然谀[瘤細胞中。研究還發(fā)現在套細胞淋巴瘤中，FTY720（鞘氨醇類(lèi)似物）可作為一種新型的自噬抑制劑，通過(guò)抑制自噬溶酶體降解馬妥珠單抗（milatuzumab）靶向抗原CD74，提高該單克隆抗體促凋亡活性。

　　3．抑制自噬可促進(jìn)淋巴瘤細胞凋亡

　　自噬和凋亡是細胞內兩種獨立的死亡程序。常見(jiàn)的促凋亡因子有Caspase和p53。而抗凋亡因子bcl－2與自噬相關(guān)因子Beclin－1之間的相互作用影響自噬過(guò)程，兩者之間的聯(lián)系一直是關(guān)注的焦點(diǎn)。新近通過(guò)抑制自噬來(lái)增加腫瘤細胞凋亡從而治療淋巴瘤的研究取得了一定的成果。對于Caspase非依賴(lài)性凋亡途徑，自噬抑制劑BafilomycinA1在低濃度（1nmol/L）時(shí)通過(guò)抑制自噬和誘導Caspase非依賴(lài)性細胞凋亡，有效地抑制和殺死兒童急性B淋巴母細胞白血病細胞。p53凋亡途徑在淋巴瘤治療中研究較多，在淋巴瘤小鼠模型中，通過(guò)氯喹或敲低Atg5抑制自噬能加強p53誘導的腫瘤細胞凋亡。也有研究發(fā)現在Burkitt淋巴瘤小鼠模型中，氯喹能引起p53依賴(lài)的細胞凋亡而不是依賴(lài)Caspase的細胞凋亡，這些研究結果都支持p53是自噬和凋亡途徑之間的一個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)。

　　對于Caspase依賴(lài)的凋亡途徑，Pan等的研究結果顯示多柔比星作為治療惡性淋巴瘤的藥物之一，在骨髓瘤細胞中能誘導Caspase依賴(lài)的細胞凋亡，和氯喹或3－甲基腺嘌呤聯(lián)用加強了對腫瘤細胞的殺傷作用。同時(shí)在Raji細胞中多柔比星也能誘導自噬和細胞凋亡，并且聯(lián)合3－甲基腺嘌呤和NH4Cl加強了其促凋亡效率。其他不常見(jiàn)的自噬抑制劑，也有類(lèi)似效果，如磷脂爬行酶1具有負調控自噬的功能，在套細胞淋巴瘤中9－cis－retinoicacid（RA）/干擾素β聯(lián)合阿霉素或硼替佐米可上調磷脂爬行酶1和增強細胞凋亡。葫蘆素D是一種具有類(lèi)固醇結構的分子，作為蛋白酶體抑制劑在白血病細胞系中可誘導凋亡。自噬負調控藥物3－甲基腺嘌呤增強了葫蘆素D誘導成人T細胞白血病細胞發(fā)生凋亡。綜上所述，抑制自噬可能通過(guò)促進(jìn)凋亡來(lái)增加殺死腫瘤細胞的作用。

　　自噬激活與淋巴瘤治療

　　1．誘導自噬與淋巴瘤的聯(lián)合治療

　　在急性B淋巴母細胞白血病中，mTOR激酶抑制劑雷帕霉素激活自噬，下調融合癌蛋白E2A/PBX1。替西羅莫司（一種mTOR抑制劑）和組蛋白去乙?；敢种苿┍焖崧?lián)合治療可誘導Burkitt淋巴瘤細胞自噬性死亡，伴隨mTOR信號通路和Myc癌基因蛋白受到顯著(zhù)抑制。新型的mTOR抑制劑Torin－2抑制負調控的PI3K/Akt/mTOR信號通路，從而激活自噬。對于前驅B急性淋巴細胞白血病，Torin－2可以誘導細胞發(fā)生自噬性死亡。一些天然化合物在淋巴瘤中也能誘導自噬發(fā)生。葫蘆巴是一種藥用植物，其提取物在T細胞淋巴瘤中通過(guò)促進(jìn)自噬空泡的形成和LC3表達誘導Jurkat細胞發(fā)生自噬性死亡。

　　白藜蘆醇是來(lái)自多種葡萄屬植物的提取物，通過(guò)Caspase非依賴(lài)途徑誘導細胞自噬死亡，抑制Raji細胞增殖。其他誘導淋巴瘤細胞發(fā)生自噬性死亡的藥物，例如抗抑郁藥馬普替林、氟西汀在Burkitt淋巴瘤細胞中誘導自噬性細胞死亡，主要與促進(jìn)細胞質(zhì)中自噬空泡的形成有關(guān)。Nicotinamideadeninedinucleotide（NAD）生物合成抑制劑在多種惡性腫瘤具有強大的抗腫瘤特性。近期研究表明apo866（一種NAD生物合成抑制劑）在治療白血病和淋巴瘤細胞時(shí)，通過(guò)促進(jìn)自噬體的形成和泛素化結合蛋白p62（sequestosome1，SQSTM1/p62）的降解誘導細胞自噬性死亡。鞘氨醇激酶在許多癌癥相關(guān)信號通路中發(fā)揮作用，表明這一類(lèi)蛋白可能成為潛在的治療靶點(diǎn)。ROMe作為鞘氨醇激酶2的抑制劑，能啟動(dòng)急性T淋巴母細胞白血病細胞發(fā)生自噬性死亡。在免疫治療方面，誘導自噬也能起到協(xié)同作用。chlym－1作為一種抗人白細胞共同抗原（HLA）－DR單克隆抗體，在非霍奇金淋巴瘤中通過(guò)激活Akt/mTOR和MEK/Erk通路誘導自噬，表明單克隆抗體chlym－1結合自噬誘導劑可能是治療非霍奇金淋巴瘤的新策略。

　　2．誘導自噬與耐藥淋巴瘤的治療

　　小劑量的obatoclax（bcl－2家族的拮抗劑）可以使對糖皮質(zhì)激素耐藥的兒童急性淋巴細胞白血病患者對地塞米松復敏，再聯(lián)合雷帕霉素能觸發(fā)自噬依賴(lài)性細胞死亡。另一方面，bcl－2抑制劑ABT－737對于血液系統腫瘤也有顯著(zhù)療效。水皰性口炎病毒與ABT－737或obatoclax聯(lián)合治療可激活自噬，并且增加水皰性口炎病毒對慢性淋巴細胞白血病細胞溶瘤治療的敏感性。另外，雷帕霉素和地塞米松聯(lián)用可通過(guò)mTOR/P70S6K信號通路協(xié)同抑制Burkitt淋巴瘤細胞Raji的活性。由此可見(jiàn)自噬在克服淋巴瘤耐藥過(guò)程中存在雙重作用，這可能與藥物的作用機制相關(guān)。自噬干預相關(guān)藥物與淋巴瘤治療見(jiàn)表1。

　　自噬在EBV陽(yáng)性淋巴瘤治療中的作用

　　自噬給宿主細胞提供了一種抵御細胞內病原體的防御機制，但不少病毒反而利用這種機制促進(jìn)自身的復制。在多數EBV陽(yáng)性的淋巴瘤中，如Burkitt淋巴瘤、彌漫大B細胞淋巴瘤、鼻咽NK/T細胞淋巴瘤等，EBV處于潛伏期。那么誘導病毒進(jìn)入裂解期加上溶瘤治療來(lái)殺死潛伏期感染的腫瘤細胞是否可作為一種淋巴瘤治療策略呢？Granato等發(fā)現在EBV陽(yáng)性的淋巴瘤細胞中抑制自噬在早期階段減少了EBV裂解基因的表達和病毒的產(chǎn)量。但Hung等發(fā)現在EBV陽(yáng)性的Burkitt淋巴瘤細胞Raji和Akata細胞中，加入自噬抑制劑3－甲基腺嘌呤或敲低Atg5卻會(huì )降低病毒顆粒的產(chǎn)生。也有研究表明促進(jìn)自噬體膜的形成可增加病毒感染顆粒的產(chǎn)生，并且利用雷帕霉素促進(jìn)自噬發(fā)生可以增加EBV的復制。也有研究發(fā)現增強自噬可以使EBV陽(yáng)性的鼻咽NK/T細胞淋巴瘤細胞發(fā)生自噬性死亡。目前自噬在溶瘤治療中的作用尚無(wú)定論。干預自噬途徑是否有利于EBV陽(yáng)性淋巴瘤的治療，還需更多研究結果的支持。

　　綜上所述，自噬在淋巴瘤治療過(guò)程中存在雙重作用。一方面，自噬抑制劑聯(lián)合激活保護性自噬的抗腫瘤藥物能加強藥物的毒性作用或促進(jìn)腫瘤細胞凋亡；另一方面，一些藥物又可誘導腫瘤細胞發(fā)生自噬性死亡來(lái)殺死腫瘤細胞，從而達到治療的目的。故淋巴瘤治療中干預自噬的方式還需結合具體的藥物作用機制而定。如何利用自噬來(lái)提高抗淋巴瘤藥物的治療效果，減少對人體的副作用是值得我們深入研究的一個(gè)方向。