他汀類(lèi)藥物作為重要的降脂藥物被廣泛應用，研究已證實(shí)他汀類(lèi)藥物對于肝病患者來(lái)說(shuō)是安全的。近年來(lái)有關(guān)他汀類(lèi)藥物在多種肝病包括丙型肝炎、脂肪性肝病、肝硬化和肝細胞癌防治領(lǐng)域的研究日益增多。

　　研究發(fā)現除降脂功能外，他汀類(lèi)藥物還具有多種功能，包括抗炎、調節免疫、抗增殖、抗氧化以及改善血管內皮功能、抑制血小板聚集等，并且對革蘭陰性菌及陽(yáng)性菌均有抑制作用，他汀類(lèi)藥物顯露出作為肝病治療新方法的曙光令人矚目。本文就近年來(lái)有關(guān)他汀類(lèi)藥物在肝病防治方面的研究做一綜述。

　　他汀類(lèi)藥物在NAFLD防治中的作用

　　NAFLD是目前引起轉氨酶升高最常見(jiàn)的原因，同時(shí)是心血管事件的高危因素，也是心血管疾病患者死亡的主要原因之一。NAFLD患者往往需要降脂治療來(lái)預防心血管事件的發(fā)生，因此他汀類(lèi)藥物的應用尤為重要。鹿特丹一項累計2578例患者的研究表明應用他汀類(lèi)藥物2年后超聲顯示肝臟脂肪變情況明顯減輕。近年相關(guān)研究多為小樣本試驗，且結論不一，仍需進(jìn)一步驗證。

　　他汀類(lèi)藥物在丙型肝炎防治中的作用

　　HCV通過(guò)多種途徑依賴(lài)宿主的脂代謝。首先，HCV病毒顆粒經(jīng)由LDL-C受體進(jìn)入肝細胞部分復制，其中有一步依賴(lài)于香葉酰香葉?；?，這個(gè)過(guò)程需要膽固醇合成途徑中的一種產(chǎn)物，羥甲基戊二酸單酰輔酶Ａ還原酶抑制劑可干擾此過(guò)程，故目前認為他汀類(lèi)藥物可能具有部分抗病毒作用。近年的一項隊列研究發(fā)現HCV感染與LDL-C水平有關(guān)，并且HCV治療成功的關(guān)鍵在于降低LDL-C水平。HCV與脂代謝間的種種關(guān)聯(lián)提示了他汀類(lèi)藥物在丙型肝炎治療過(guò)程中的重要作用。

　　一項Meta分析綜合了5項研究累計454例患者得出結論，在接受IFN聯(lián)合利巴韋林治療的丙型肝炎患者中，聯(lián)合他汀類(lèi)藥物治療的患者持續病毒學(xué)應答率有明顯升高。一項回顧性研究對3070例接受IFN聯(lián)合利巴韋林治療的患者進(jìn)行了分析，結果表明治療開(kāi)始前的高LDL-C水平及他汀類(lèi)藥物的應用對持續病毒學(xué)應答有一定預示作用。有研究表明根據不同基因型分組，應用他汀類(lèi)藥物可顯著(zhù)降低基因1型患者的ALT水平，揭示了不同種類(lèi)他汀對于不同基因型患者的療效存在差異。

　　最近，Simon等回顧了ERCHIVES隊列，又為其增加了一些新的信息：首先，盡管他汀類(lèi)藥物提高持續病毒應答率，但其預防作用在沒(méi)有達到持續病毒應答的患者中同樣有效；其次，他汀類(lèi)藥物對于肝細胞癌的化學(xué)預防效果是不依賴(lài)于其阻止肝纖維化進(jìn)程作用的；第三，他汀類(lèi)藥物的有益作用是劑量依賴(lài)性的，主要表現在阿托伐他汀與氟伐他汀。

　　綜上所述，目前已有研究提示他汀類(lèi)藥物能提高丙型肝炎患者持續病毒學(xué)應答率，并且該效應在不同基因型之間存在差異，長(cháng)期應用他汀類(lèi)藥物可降低肝細胞癌風(fēng)險，但大多為回顧性研究，結論尚需高級別循證醫學(xué)證據支持。

　　他汀類(lèi)藥物在乙型肝炎防治中的作用

　　近年有研究顯示，他汀類(lèi)藥物不僅能夠增強乙型肝炎患者機體的抗病毒活動(dòng)，而且可以降低肝癌風(fēng)險，并且這種效應是劑量依賴(lài)性的。一項研究觀(guān)察了71847例慢性乙型肝炎患者，結果顯示他汀治療組不僅可以降低患肝癌發(fā)生風(fēng)險，其他惡性腫瘤的風(fēng)險也有所降低，同時(shí)該試驗表明應用他汀類(lèi)藥物及二甲雙胍能夠進(jìn)一步降低慢性乙型肝炎患者的肝癌發(fā)生風(fēng)險。一項臺灣的隊列研究顯示，應用他汀類(lèi)藥物的乙型肝炎患者肝硬化累積發(fā)生率相比未應用他汀類(lèi)藥物組顯著(zhù)降低，并且在控制相關(guān)因素差異后，他汀類(lèi)藥物對于乙型肝炎患者的肝臟仍具有保護作用。

　　盡管有以上證據，他汀類(lèi)藥物對于乙型肝炎患者的保護性作用還需謹慎解讀。因有Meta分析結果顯示，乙型肝炎患者相較健康人群具有更高的調節性Ｔ淋巴細胞（Treg）水平。HBV高病毒載量往往伴隨著(zhù)高Treg水平，因此他汀類(lèi)藥物可能通過(guò)增加Treg削弱抗病毒免疫應答，即他汀類(lèi)藥物可能通過(guò)Treg途徑引起乙型肝炎再活動(dòng)。他汀類(lèi)藥物可誘導Treg的積聚，這種效應對乙型肝炎患者是有害的，故高劑量他汀類(lèi)藥物的應用還需謹慎。

　　在肝硬化及門(mén)靜脈高壓防治中的作用

　　研究表明他汀類(lèi)藥物可以改善內皮功能紊亂，在內毒素、血管緊張素Ⅱ以及低血容量所引起的炎癥反應中顯現出抗炎作用，并能降低肝星狀細胞（HSC）活性。此外，他汀類(lèi)藥物可阻斷Hedgehog信號通路的非經(jīng)典途徑，緩解肝硬化門(mén)靜脈高壓，從而對缺血性肝病形成保護。目前他汀類(lèi)藥物是否能夠防止肝硬化門(mén)靜脈血栓形成還不明確，然而有研究發(fā)現，對于惡性腫瘤患者，他汀類(lèi)藥物可顯著(zhù)降低其深靜脈血栓形成的累積發(fā)生率。這表明他汀類(lèi)藥物在代償期及失代償期肝硬化的進(jìn)一步研究重點(diǎn)在于預防門(mén)靜脈血栓形成。

　　近期一項研究顯示，對19379例代償期肝硬化患者應用他汀類(lèi)藥物（多數為辛伐他?。┲委熅哂懈偷母腥景l(fā)生率及病死率。目前并沒(méi)有數據證實(shí)他汀類(lèi)藥物能夠改善肝硬化患者感染和膿毒癥的預后，但有Meta分析顯示相比未應用他汀類(lèi)藥物的患者，給予他汀類(lèi)藥物治療的嚴重感染或膿毒癥患者病死率降低。然而另一項試驗結果表明盡管他汀類(lèi)藥物能夠降低由膿毒癥向重癥敗血癥進(jìn)展的風(fēng)險，但在病死率、住院天數、再住院率方面并無(wú)明顯差異，因此需更多研究來(lái)進(jìn)一步評估他汀類(lèi)藥物對于肝硬化合并感染及膿毒癥患者的臨床益處。一項回顧性研究顯示他汀類(lèi)藥物可顯著(zhù)延長(cháng)肝硬化患者的平均生存期，在Child-PughA級患者中更為明顯，并且能降低肝硬化失代償的風(fēng)險。

　　肝內微循環(huán)改變、肝內血管阻力增加以及內臟血管舒張是引起門(mén)靜脈高壓的主要原因，NO是引起肝臟及其他內臟血管舒張的主要分子，NO的生成與抗纖維化、抗炎以及抗血栓息息相關(guān)。研究表明辛伐他汀能夠增加肝臟及內臟的NO生成，降低血管阻力，改善肝硬化患者餐后門(mén)靜脈壓升高癥狀，而不影響體循環(huán)；當辛伐他汀用量增加至40mg，可使肝靜脈壓力梯度明顯降低。一項多中心雙盲隨機對照試驗結果表明，相比安慰劑組，辛伐他汀使死亡相對風(fēng)險降低61%，但再出血發(fā)生率兩組并無(wú)明顯差異。

　　他汀類(lèi)藥物在HCC防治中的作用

　　肝細胞癌最常發(fā)生于肝硬化患者，只有不到20%的肝細胞癌發(fā)生于非肝硬化患者，因此他汀類(lèi)藥物治療很可能通過(guò)其抗纖維化作用間接影響肝細胞癌的發(fā)生。近年一項包括10項研究累計1458417例患者的Meta分析顯示，他汀類(lèi)藥物能夠降低肝細胞癌的發(fā)生風(fēng)險。另有研究發(fā)現在標準核苷酸類(lèi)藥物治療方案中加入他汀類(lèi)藥物，可顯著(zhù)降低肝細胞癌發(fā)生率，由此可推測他汀類(lèi)藥物與核苷酸類(lèi)藥物在預防肝細胞癌方面具有協(xié)同作用。

　　近年來(lái)一些研究表明他汀類(lèi)藥物對于肝細胞癌患者的預后也具有一定改善作用。最近美國一項針對1036例患者的研究結果顯示，他汀類(lèi)藥物能夠顯著(zhù)延長(cháng)早期肝細胞癌患者（Ⅰ或Ⅱ期）的平均生存期，另一項隨機對照試驗結果表明，阿托伐他汀能顯著(zhù)延長(cháng)正在接受化療的晚期肝細胞癌患者的平均生存期，其結論隨后得到了德國一項隨機對照試驗的進(jìn)一步證實(shí)。近期臺灣一項對20200例姑息治療的肝細胞癌患者的研究結果顯示，他汀治療組各階段的肝癌相關(guān)病死率顯著(zhù)降低50%。以上研究結果提示他汀類(lèi)藥物可降低癌癥或癌癥相關(guān)病死率，在肝細胞癌患者治療方案中加入他汀類(lèi)藥物能夠顯著(zhù)延長(cháng)5～9個(gè)月的生存時(shí)間。

　　在PBC及膽汁淤積肝病防治中的作用

　　PBC患者由于膽汁淤積使膽汁酸的分泌減少，進(jìn)而減少了肝臟膽固醇的合成，同時(shí)，由于肝細胞功能降低以及膽固醇在小腸的吸收下降，功能性L(fǎng)DL受體也相應減少。在膽汁淤積性肝病中，主要的脂蛋白是脂蛋白-X，目前認為它的主要功能是阻止LDL氧化，所以它可能對降低肝硬化風(fēng)險有一定作用。PBC患者中HDL水平各異但TG水平普遍偏高。近年有研究表明他汀類(lèi)藥物可能通過(guò)其抗炎作用延緩PBC進(jìn)展，但仍缺乏足夠證據。

　　他汀類(lèi)藥物的安全性

　　目前研究已證實(shí)應用他汀類(lèi)藥物最初3個(gè)月引起的轉氨酶升高，無(wú)需調整用藥劑量即可恢復正常，不換藥亦不會(huì )復發(fā)。肝酶持續升高＞3倍正常值上限在普通人群中的發(fā)生率＜1%。近年一些大型前瞻性隊列研究評估了普伐他汀、阿托伐他汀的安全性，對象是肝酶正常并有基礎肝病的患者，研究結果均表明，應用他汀類(lèi)藥物雖然可能出現肝功能輕度異常，但并無(wú)嚴重肝酶升高傾向且不同時(shí)存在肝臟合成功能障礙。

　　小結

　　綜上所述，他汀類(lèi)藥物對于肝病患者來(lái)說(shuō)，其安全性良好，尤其是在丙型肝炎、NAFLD／NASH、PBC中的應用。針對他汀類(lèi)藥物的研究良莠不齊，且多為回顧性研究，尚缺乏說(shuō)服力，仍需高級別循證醫學(xué)證據，權衡利弊，警惕盲目應用他汀類(lèi)藥物。但已有研究提示他汀類(lèi)藥物在肝病防治中的作用值得進(jìn)一步研究和探討，側重于獲得肝病患者應用他汀類(lèi)藥物的長(cháng)期隨訪(fǎng)數據，并在大型前瞻性隨機對照試驗中對比他汀類(lèi)藥物的治療效果。