非小細胞肺癌(non－smallcelllungcancer，NSCLC)患者發(fā)生腦膜轉移，如不進(jìn)行治療，患者的生存時(shí)間僅為4～6周。盡管鞘內注射化療藥物在晚期NSCLC腦膜轉移患者中顯示出一定的療效，但NSCLC腦膜轉移患者的生存時(shí)間仍?xún)H為12～14周。

　　肺腺癌是NSCLC腦膜轉移患者主要的病理類(lèi)型，約占84%～97%。其中43%～70.5%的NSCLC腦膜轉移患者檢測到表皮生長(cháng)因子受體(epidermalgrowthfactor，EGFR)敏感突變。有研究表明，經(jīng)選擇的EGFR敏感突變NSCLC患者應用EGFR酪氨酸激酶抑制劑(tyrosinekinaseinhibitors，TKIs)治療腦膜轉移有效，并可延長(cháng)患者的生存時(shí)間。但仍需要進(jìn)一步的臨床試驗來(lái)驗證EGFR－TKIs治療NSCLC腦膜轉移患者的療效。

　　為了探討表皮生長(cháng)因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)治療非小細胞肺癌(NSCLC)腦膜轉移患者的療效及預后影響因素，研究回顧性分析了2003年1月至2013年10月收治的25例NSCLC腦膜轉移患者的臨床病理資料，總結其臨床特征和治療方法，并進(jìn)行分析。

　　研究結果

　　NSCLC腦膜轉移患者以腺癌(72.0%)和女性(64.0%)多見(jiàn)。20例(80.0%)患者接受了治療，其中17例患者接受了EGFR－TKIs治療。25例患者的中位生存時(shí)間為4.9個(gè)月。

　　與未接受EGFR－TKIs治療的患者(1.2個(gè)月)比較，EGFR－TKIs治療可延長(cháng)NSCLC腦膜轉移患者的中位生存時(shí)間(5.3個(gè)月，P＝0.022)。11例靶向治療前發(fā)生腦膜轉移的患者，應用EGFR－TKIs治療后的中位生存時(shí)間為8.1個(gè)月。

　　單因素分析顯示，女性、應用EGFR－TKIs治療患者的中位生存時(shí)間延長(cháng)(均P<0.05)，而年齡、以腦膜轉移起病、應用EGFR－TKIs過(guò)程中發(fā)生腦膜轉移、全腦放療、鞘內注射治療、系統性化療與患者的中位生存時(shí)間無(wú)關(guān)(均P>0.05)。多因素分析顯示，女性(P＝0.012)及接受EGFR－TKIs治療(P＝0.008)是NSCLC腦膜轉移患者預后好的獨立因素。

　　總體而言，EGFR－TKIs治療可延長(cháng)NSCLC腦膜轉移患者的生存時(shí)間，女性及EGFR－TKIs治療是NSCLC腦膜轉移患者預后好的獨立因素。

　　討論

　　NSCLC腦膜轉移是NSCLC的一個(gè)惡性轉移事件，臨床癥狀重，預后極差。如何提高NSCLC腦膜轉移的診斷水平，積極的給予治療，緩解臨床癥狀，并改善預后，已成為重要的臨床課題。

　　提高NSCLC腦膜轉移診斷水平的前提是充分認識腦膜轉移的臨床癥狀。由于腦膜轉移可表現為整個(gè)神經(jīng)軸不同水平層面的受累，因此臨床表現多種多樣。本研究中，腦膜轉移患者最常見(jiàn)的癥狀仍為頭痛、惡心和嘔吐等顱內壓增高的表現以及查體腦膜刺激征，但也有部分患者發(fā)生共濟失調、反應遲鈍、視力下降、復視、尿崩等癥狀。這些患者多因神經(jīng)系統癥狀就診于神經(jīng)科，完善腰椎穿刺查腦脊液發(fā)現腫瘤細胞，進(jìn)而診斷為肺癌。因此，充分提高對腦膜轉移患者中樞神經(jīng)系統表現的認識，有利于腦膜轉移的診斷。

　　頭部增強MRI和腰椎穿刺對于腦膜轉移有診斷價(jià)值，以腰椎穿刺腦脊液找到腫瘤細胞為金標準。本研究中，19例患者行腰椎穿刺，18例患者在腦脊液中找到腫瘤細胞。有研究顯示，首次腰椎穿刺查腦脊液找到腫瘤細胞的陽(yáng)性率僅約50%，重復腦脊液檢測可提高檢出的陽(yáng)性率至80%。與既往研究結果比較，本研究中的陽(yáng)性檢出率較高。提高腦膜轉移的警惕性、增加腦脊液送檢標本量、標本及時(shí)送檢以及請經(jīng)驗豐富的病理科醫師閱片是提高檢出率的方法。

　　肺腺癌是NSCLC腦膜轉移最常見(jiàn)的病理類(lèi)型，約為84%～97%，腦膜轉移患者中約43%～70.5%為EGFR敏感突變患者，提示腦膜轉移在肺腺癌EGFR高突變人群中多見(jiàn)。對于此類(lèi)患者，EGFR－TKIs治療成為重要的治療策略。本研究中，女性多見(jiàn)，且患者的病理類(lèi)型以腺癌(72.0%)為主，其余患者未進(jìn)一步行病理分型。

　　傳統的針對腦膜轉移的治療包括鞘內注射化療、全腦放療、系統性全身化療等，鞘內注射化療可以改善患者的預后，而全腦放療和系統性化療對于腦膜轉移患者的預后效果不明確。在本研究中，單因素和多因素分析結果均顯示，鞘內注射化療、系統性化療和全腦放療均與患者的預后無(wú)明顯關(guān)系。分析其原因，可能為本研究中的患者經(jīng)EGFR－TKIs治療后可明顯延長(cháng)生存時(shí)間有關(guān)。

　　近年來(lái)，有研究表明，應用EGFR－TKIs治療有EGFR敏感突變的NSCLC腦膜轉移患者，可延長(cháng)患者的生存時(shí)間。其原因主要是由于EGFR－TKIs是小分子的靶向治療藥物，能透過(guò)血腦屏障。此外，EGFR－TKIs藥物不良反應小，即使患者的美國東部腫瘤協(xié)作組評分差也可接受治療。

　　隨著(zhù)EGFR－TKIs的廣泛應用，EGFR敏感突變患者的生存時(shí)間明顯延長(cháng)，但部分腦膜轉移出現在EGFR－TKIs治療之后，此類(lèi)患者對于EGFR－TKIs的治療效果欠佳，其治療成為臨床工作的難點(diǎn)。本研究中，8例EGFR－TKIs治療過(guò)程中出現腦膜轉移的患者中，有6例患者接受進(jìn)一步治療，僅1例患者為接受系統化療再次應用EGFR－TKIs治療，其OS長(cháng)達25.2個(gè)月，其余5例患者的OS較短(2.0～3.4個(gè)月)。

　　綜上所述，本研究中的NSCLC腦膜轉移患者以女性、腺癌常見(jiàn)。EGFR－TKIs為基礎的綜合治療可延長(cháng)患者的OS。女性患者及EGFR－TKIs類(lèi)藥物治療是NSCLC腦膜轉移患者OS延長(cháng)的預測指標。但如何更好地篩選NSCLC腦膜轉移患者、選擇更有效的EGFR－TKIs類(lèi)藥物以及最佳的綜合治療策略，均需進(jìn)一步的前瞻性研究來(lái)探索。