非小細胞肺癌（non-smallcelllungcancer，NSCLC）是全球腫瘤相關(guān)死亡中的第一死因。每年，全世界被診斷為NSCLC的患者估計超過(guò)100萬(wàn)。在我國，肺癌的發(fā)病率和死亡率已居惡性腫瘤的首位，其中NSCLC占80%以上，五年生存率僅在8%～10%。

　　以鉑類(lèi)藥物為基礎的化療藥物極大的提高了NSCLC的治療療效，然而這類(lèi)療法作用有限。近年來(lái)，隨著(zhù)表皮生長(cháng)因子受體-酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）類(lèi)藥物治療晚期NSCLC的各類(lèi)研究層出不窮，相關(guān)證據越來(lái)越多，多種指南推薦TKI治療晚期NSCLC的范圍涵蓋晚期NSCLC的一線(xiàn)、二線(xiàn)和三線(xiàn)治療甚至維持治療，對于在治療過(guò)程中某一階段接受EGFR-TKI治療的NSCLC患者，不論近期療效如何，最終患者都會(huì )不可避免的出現對TKI的耐藥或TKI失敗。

　　目前對于EGFR-TKI治療NSCLC產(chǎn)生耐藥后進(jìn)行后續的治療已成為業(yè)內關(guān)注的焦點(diǎn)，本文整理《腫瘤防治研究》雜志上陳蕊等《非小細胞肺癌EGFR-TKI耐藥機制及治療策略》一文中NSCLC-TKI耐藥后治療策略?xún)热?，詳情如下?/p>

　　EGFR-TKI耐藥機制有哪些？

　　耐藥后如何應對？

　　臨床上患者出現獲得性耐藥主要有以下臨床模式及決策：

　?。?）快速進(jìn)展型（出現新轉移灶，包括腦、肝、骨等；出現明顯的疾病相關(guān)癥狀，疼痛、咳嗽和呼吸困難等，腫塊快速增長(cháng)），這類(lèi)患者建議化療，同時(shí)建議再次行基因檢測；

　?。?）緩慢進(jìn)展型，這類(lèi)患者建議繼續TKI治療，同時(shí)聯(lián)合化療；

　?。?）孤立或局部進(jìn)展型，這部分患者建議繼續TKI治療聯(lián)合局部治療。

　　耐藥后的治療應先明確耐藥原因、疾病進(jìn)展部位和進(jìn)展速度，然后再進(jìn)行選擇，目前已經(jīng)有多種治療用于耐藥后疾病進(jìn)展的患者。

　　T790耐藥突變應對策略

　　T790突變是指耐藥的腫瘤細胞發(fā)生EGFR外顯子T790的二次突變，這種閥門(mén)突變增加了表皮生長(cháng)因子受體對于三磷酸腺苷（ATP）的親和力，從而減少藥物結合，降低了療效。目前針對T790M突變的靶向藥有以下幾類(lèi)：

　　二代TKI

　　阿法替尼（Afatinib）、來(lái)那替尼（Neratinib）和達克米替尼（Dacomitinib），這類(lèi)藥物盡管在實(shí)驗室顯示出對抗T790M突變的能力但是他們應用于臨床后卻大失所望，吉非替尼（Gefitinib）和厄洛替尼（Elotinib）耐藥的患者使用二代TKI后ORR不足10%，這可能與二代TKIs狹窄的治療窗有關(guān)，抑制野生型EGFR的濃度相比抑制T790M突變的濃度要低很多，因此在藥物濃度達到抑制T790M突變之前，就會(huì )出現皮疹、腹瀉等不良反應。

　　目前，沒(méi)有一個(gè)二代藥物單用時(shí)會(huì )對吉非替尼和厄洛替尼耐藥的患者有確定的臨床效果。

　　三代TKI

　　三代的TKI類(lèi)藥物包括批準上市的奧希替尼（Osimertinib）和諾司替尼（CO1686）及目前正在臨床開(kāi)發(fā)其他三代TKI，如EGF816、ASP8273和HM61713等。

　　對于奧希替尼（AZD9291）是2015年第一個(gè)被FDA批準的三代TKI類(lèi)藥物，今年也被CFDA批準，成為中國首個(gè)獲批的第三代肺癌靶向藥物。

　　非T790耐藥突變應對策略

　　除T790M外，其他耐藥機制也已確定。廣義上，這些可以歸為靶基因的改變，如EGFR的擴增和突變如T790M，下游信號通路激活如MET擴增或BRAF，PIK3CA突變和表型變化包括轉化為小細胞肺癌或上皮細胞間充質(zhì)改變。對于那些由于其他信號通路活化產(chǎn)生的耐藥，包括MET擴增或PIK3CA、BRAF突變，有可能應該考慮臨床試驗。

　　轉化為小細胞肺癌的患者，推薦“EP”方案化療。然而值得注意的是，第三代TKI對T790M陰性的患者也是有效的，如諾司替尼（CO1686）在T790陰性的患者中ORR為29%，奧希替尼的ORR為21%，推測其有效的原因可能為T(mén)790M突變同樣具有異質(zhì)性，因此血或組織檢測為假陰性，諾司替尼（CO1686）和奧希替尼也可能對其他非T790M通路具有抑制性作用。

　　對MET活化導致的EGFR-TKI耐藥，患者的EGFR通路仍然活躍，對這類(lèi)患者若要克服耐藥，需要采用EGFR-TKI聯(lián)合MET通路抑制劑，近期我國吳一龍教授進(jìn)行的Capmatinib（INC280）聯(lián)合吉非替尼克服cMET通路活化導致的EGFR-TKI耐藥的II期研究取得了良好的療效（ORR=50%）和疾病控制率（DCR≥84%），患者的耐受性好。

　　TKI耐藥后的化療

　　雖然許多新的靶向藥物研究突飛猛進(jìn)，但是標準化療仍然是TKI耐藥后的一個(gè)重要治療方法。在一些TKI耐藥后如果耐藥不是因為T(mén)790M突變或者其他存在的耐藥靶點(diǎn)的耐藥機制，則會(huì )建議這部分患者選擇鉑類(lèi)為基礎的化療。

　　TKI耐藥后治療的一些特殊考慮

　　疾病進(jìn)展后繼續服用TKI類(lèi)藥物

　　晚期NSCLC如出現局部進(jìn)展，有增大或出現1～2處新的非靶病灶，沒(méi)有癥狀或癥狀沒(méi)有變化，可認為屬于癌基因成癮，此階段停藥可能會(huì )出現疾病暴發(fā)進(jìn)展，因此可以繼續靶向治療聯(lián)合局部治療，美國Colorado大學(xué)將適合局部治療的情況歸納為：適合全腦放療或腦立體放射或手術(shù)切除的沒(méi)有腦膜轉移的顱內進(jìn)展；顱外≤4個(gè)病灶、同時(shí)適于體部立體放射或常規分割放射或外科切除的進(jìn)展。

　　發(fā)生耐藥后TKI聯(lián)合化療

　　對于TKI耐藥后的患者給予TKI聯(lián)合化療方案目前還存在爭議，相關(guān)假說(shuō)認為在TKI耐藥后仍然有EGFR的敏感克隆存在，因此停用TKI后這些敏感克隆株的生長(cháng)不再受到抑制，導致疾病快速進(jìn)展。

　　鉑類(lèi)藥物作為肺癌化療藥物的基石，相關(guān)研究表明和TKI之間可能存在拮抗作用，因此對于EGFR-TKI治療出現繼發(fā)性耐藥后的治療選擇也是需要經(jīng)過(guò)深思熟慮的。

　　中樞神經(jīng)系統轉移

　　在非小細胞肺癌患者中，大概25%～30%的患者會(huì )出現顱內轉移，然而目前尚不清楚是否EGFR突變患者更容易出現顱內轉移。由于血腦屏障存在，化療藥物很難對轉移灶發(fā)揮治療作用，而通常只能采用姑息放療或手術(shù)手段來(lái)處理。手術(shù)切除顱內轉移灶能夠顯著(zhù)改善生存。手術(shù)還能獲取病理以確診顱內轉移，對于診斷不明確的患者，SRS是一種非常有效的處理方式。

　　WBRT可能造成神經(jīng)認知損害，越來(lái)越多的人傾向于對于有限的腦轉移僅采用SRS，這一觀(guān)點(diǎn)目前仍存在爭議。

　　未來(lái)治療方向

　　近期三代TKI耐藥的病例已經(jīng)有很多報道，機制可能與T790M突變存在治療后消失以及可能存在EMT、MAPK激酶途徑或RAS信號通路激活有關(guān)。

　　隨著(zhù)三代TKI越來(lái)越多的應用于臨床，三代TKI耐藥后的治療選擇成為需待解決的問(wèn)題，腫瘤細胞異質(zhì)性可能是出現耐藥的主要原因，因此聯(lián)合治療可能比單藥更能有效的治療耐藥。Bcl-2、MET、MEK、TORC1/2或其他靶點(diǎn)抑制劑聯(lián)合奧希替尼、諾司替尼（CO1686）等第三代TKI類(lèi)藥物的臨床研究正在進(jìn)行。

　　相對于傳統化療，EGFR-TKI靶向治療更具優(yōu)勢，因其不良反應小，已成為晚期NSCLC的有效治療手段之一。從基因學(xué)角度篩查，適合靶向治療的患者能使治療效果更佳。EGFR-TKI靶向治療藥物在晚期NSCLC治療方面已經(jīng)顯示出了巨大的優(yōu)勢，無(wú)論EGFR-TKI單藥治療還是EGFR-TKI與其他藥物交替治療均可使患者獲益。原發(fā)和獲得性耐藥等問(wèn)題的出現使靶向治療面臨新的挑戰，從而增加了臨床治療肺癌的難度。腫瘤治療領(lǐng)域的專(zhuān)家正對此進(jìn)行無(wú)畏的探索，未來(lái)的靶向治療應該會(huì )更加廣泛，也會(huì )更加復雜。