表皮生長(cháng)因子受體(epithelialgrowthfactorreceptor，EGFR)為最常見(jiàn)的驅動(dòng)基因，約50%的中國非小細胞肺癌(non-smallcelllungcancer，NSCLC)患者存在EGFR基因突變，其最常見(jiàn)的突變類(lèi)型是19外顯子缺失突變(19del)和21外顯子L858R點(diǎn)突變，占所有EGFR突變人群的90%。EGFR酪氨酸激酶抑制劑(tyrosinekinaseinhibitor，TKI)作為治療NSCLC最常用的靶向藥物，取得了突破性進(jìn)展，第一代和第二代EGFR-TKI治療已成為EGFR突變陽(yáng)性晚期NSCLC患者的標準一線(xiàn)治療。
遺憾的是，幾乎所有EGFR-TKI治療有效的患者最終均產(chǎn)生獲得性耐藥。最常見(jiàn)的耐藥機制是EGFR20外顯子第790位點(diǎn)上的蘇氨酸為蛋氨酸所取代(T790M)，從而改變了三磷酸腺苷的親和性，導致EGFR-TKI不能有效阻斷信號通路而產(chǎn)生耐藥。
第三代EGFR-TKI為不可逆的選擇性TKI，致力于克服T790M介導的藥物抵抗，顯示出了令人鼓舞的療效，同時(shí)對EGFR敏感突變亦有抑制作用，有望成為一線(xiàn)治療的選擇。主要藥物有osimertinib(AZD9291)、rociletinib(CO1686)、olmutinib(HM61713)、EGF816、ASP8273。
第三代EGFR-TKI耐藥機制
EGFR基因3次突變
雖然第三代EGFR-TKI針對T790M突變患者獲得了很好療效，但同樣會(huì )產(chǎn)生耐藥。2015年5月，Thress等首次在Nature上發(fā)表文章指出，獲得性EGFRC797S突變是導致AZD9291耐藥的機制之一。
研究提出了AZD9291耐藥時(shí)會(huì )出現3種分子亞型：
獲得性C797S突變以及仍然存在EGFR敏感突變和T790M突變(40%)；
繼續存在T790M突變以及EGFR敏感突變，無(wú)獲得性C797S突變(33%)；
仍然存在EGFR敏感突變，但是T790M突變消失以及無(wú)獲得性C797S突變(27%)。
AURA研究中，通過(guò)微滴式數字PCR(dropletdigitalPCR，ddPCR)及二代測序法(nextgenerationsequence，NGS)技術(shù)探索AZD9291獲得性耐藥機制。結果顯示，22%的患者(15例)檢測出C797S，并檢測出T790M。與L858R突變相比，C797S在19外顯子突變患者中更常見(jiàn)(30%和8%)；48%(32例)的EGFR-TKI敏感突變患者血漿中未檢測到T790M，提示存在其他耐藥機制。
隨后的研究顯示，C797S同樣是HM61713和CO1686的耐藥機制之一。但第三代EGFR-TKI耐藥的C797S發(fā)生率不同，在A(yíng)ZD9291中占32%，而在CO1686中僅占2%，提示第三代TKI耐藥機制可能不盡相同。
此外，體外實(shí)驗中還發(fā)現了EGFRL844V和L718Q突變存在于CO1686和WZ4002耐藥細胞，而在A(yíng)ZD9291耐藥細胞中未見(jiàn)，敏感突變合并這兩種突變對吉非替尼和阿法替尼敏感，但這兩種突變尚未在患者中發(fā)現。Chabon等對43例來(lái)自TIGER-X和TIGER-2研究CO1686治療后進(jìn)展的NSCLC患者采用CAPP-SeqctDNA分析，在65%的患者中發(fā)現了耐藥機制，發(fā)現了CO1686新的耐藥突變EGFRL798I，并已在細胞實(shí)驗中證實(shí)L798I可導致第二、第三代EGFR-TKI耐藥。
旁路信號激活
臨床前研究顯示，AZD9291獲得性耐藥與RAS信號通路激活有關(guān)，包括NRAS基因E63K突變，野生型NRAS及KRAS擴增。TIGER研究中，21%的患者存在多種耐藥機制，涉及9個(gè)基因，其中MET擴增是發(fā)生率最高的CO1686耐藥機制。其他的耐藥機制還包括HER2擴增、BRAFV600E突變、PIK3CAE545K突變。
表型改變
Walter等報道，CO1686獲得性耐藥與上皮-間質(zhì)轉化及對AKT抑制劑的敏感性增加有關(guān)。Ham等在A(yíng)ZD9291Ⅰ期臨床研究的2例耐藥患者中發(fā)現小細胞轉化。1例L858R突變仍然存在，但T790M突變消失。1例19DEL和T790M同時(shí)存在。2例患者接受依托泊苷聯(lián)合卡鉑化療后腫瘤均明顯縮小，提示小細胞轉化可能為第三代EGFR-TKI耐藥機制。
第三代EGFR-TKI耐藥后的治療選擇
改用第四代EGFR-TKI
EAI045是EGFR酪氨酸激酶別構抑制劑，通過(guò)與酶分子中的別構部位結合，使酪氨酸激酶分子構象改變，從而抑制酶促反應。EAI045對EGFR非對稱(chēng)二聚體的兩個(gè)亞單位效能不同，無(wú)法抑制二聚化介導的信號激活，在體外細胞模型中無(wú)法有效降低細胞增殖，僅降低EGFR磷酸化水平。EAI045單藥抑制作用弱，聯(lián)合cetuximab在鼠肺癌模型中可使腫瘤緩解，EAI045聯(lián)合cetuximab對L858R/T790M有效，而對19del/T790M無(wú)抑制作用，研究者將這一現象稱(chēng)為突變特異性。對于別構抑制劑而言，19del和L858R的差異主要源于L858R可以擴大酪氨酸激酶的別構域，而19del阻礙了酶分子別構域的打開(kāi)。這些數據僅局限于實(shí)驗室，能否轉化成臨床獲益仍需要進(jìn)一步研究。
改用另一種第三代EGFR-TKI
Sequist等報道，6例CO1686耐藥后直接進(jìn)行AZD9291治療的患者均達到了PR或SD，3例CO1686治療過(guò)程中CNS進(jìn)展的患者接受AZD9291治療后CNS病灶控制良好。提示CO1686耐藥可能是由于靶向抑制不完全，AZD9291可逆轉這種耐藥，包括CNS進(jìn)展。
重新用第一代EGFR-TKI
C797S與T790M突變是否在同一等位基因具有重要的生物學(xué)意義。19del/C797S突變型，第一代和第二代TKI有抑制作用；C797S和T790M突變在不同等位基因時(shí)，第一代TKI聯(lián)合第三代TKI有抑制作用；C797S和T790M在同一等位基因時(shí)，所有TKI均無(wú)抑制作用。
聯(lián)合治療
根據耐藥機制選擇聯(lián)合藥物：細胞實(shí)驗證明，AZD9291聯(lián)合MEK抑制劑selumetinib可延緩耐藥的出現。在A(yíng)ZD9291耐藥動(dòng)物模型中，AZD9291聯(lián)合selumetinib可使腫瘤縮小。AZD9291聯(lián)合selumetinib治療EGFR突變肺癌的Ⅰ期試驗正在進(jìn)行。在免疫治療如火如荼的今天，第三代EGFR-TKI聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑有望成為不錯的選擇，Ⅰ期TATTON研究的初步結果顯示，AZD9291聯(lián)合durvalumab(MEDI4736)在EGFRT790M突變的NSCLC患者中獲得57%的ORR。TATTON研究及Ⅲ期CAURAL研究因間質(zhì)性肺病的不良反應而暫停。
隨著(zhù)新的驅動(dòng)基因的發(fā)現以及靶向藥物的飛速發(fā)展，NSCLC的診療已經(jīng)進(jìn)入到了精準化的全程管理時(shí)代。第三代TKI的最佳應用時(shí)間及應用方式值得進(jìn)一步探討，期待其與第一代TKI頭對頭比較的Ⅲ期研究及聯(lián)合治療的研究結果。
第三代EGFR-TKI在T790M陰性NSCLC患者中仍可獲得21%～29%的ORR及60%左右的DCR，提示存在針對其他耐藥機制的可能性，可以進(jìn)一步加以研究。
EGFR-TKI耐藥后再耐藥使得再活檢至關(guān)重要，組織活檢無(wú)疑會(huì )帶來(lái)創(chuàng )傷，因此侵襲性小的液體活檢是未來(lái)的發(fā)展方向。
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健客價(jià)： ￥148為減少耐藥菌的產(chǎn)生，保證鹽酸左氧氟沙星及其他抗菌藥物的有效性，左氧氟沙星只用于治療或預防已證明或高度懷疑由敏感細菌引起的感染。在選擇或修改抗菌藥物治療方案時(shí)，應考慮細菌培養和藥敏試驗的結果。如果沒(méi)有這些試驗的數據做參考，則應根據當地流行病學(xué)和病原菌敏感性進(jìn)行經(jīng)驗性治療。 在治療前應進(jìn)行細菌培養和藥敏試驗以分離并鑒定感染病原菌，確定其對鹽酸左氧氟沙星的敏感性。在獲得以上檢驗結果之前可以先使用左
健客價(jià)： ￥12在決定使用本品前，應仔細考慮本品和其他治療選擇的潛在利益和風(fēng)險。根據每例患者的治療目標，在最短治療時(shí)間內使用最低有效劑量（見(jiàn)[注意事項]-警告）。 (1)用于緩解骨關(guān)節炎的癥狀和體征。 (2)用于緩解成人類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的癥狀和體征。 (3)用于治療成人急性疼痛。（見(jiàn)[臨床試驗]）
健客價(jià)： ￥39用于治療精神分裂癥。在精神分裂癥患者的短期（4周和6周）對照試驗中確立了阿立哌唑治療精神分裂癥的療效。選擇阿立哌唑用于長(cháng)期治療的醫生應定期重新評估該藥對個(gè)別患者的長(cháng)期療效。
健客價(jià)： ￥104本品適用于 - 治療骨關(guān)節炎急性期和慢性期的癥狀和體征 - 治療急性痛風(fēng)性關(guān)節炎 -治療原發(fā)性痛經(jīng) 處方選擇性環(huán)氧化酶-2抑制劑應基于對個(gè)體患者風(fēng)險的全面評估（參見(jiàn)【注意事項】）。
健客價(jià)： ￥42用于治療精神分裂癥。? 在精神分裂癥患者的短期（4周和6周）對照試驗中確立了阿立哌唑治療精神分裂癥的療效。選擇阿立哌唑用于長(cháng)期治療的醫生應定期重新評估該藥對個(gè)別患者的長(cháng)期療效。
健客價(jià)： ￥50用于治療精神分裂癥。 在精神分裂癥患者的短期（4周和6周）對照試驗中確立了阿立哌唑治療精神分裂癥的療效。選擇阿立哌唑用于長(cháng)期治療的醫生應定期重新評估該藥對個(gè)別患者的長(cháng)期療效。
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健客價(jià)： ￥32用于治療精神分裂癥。 在精神分裂癥患者的短期（4周和6周）對照試驗中確立了阿立哌唑治療精神分裂癥的療效。選擇阿立哌唑用于長(cháng)期治療的醫生應定期重新評估該藥對個(gè)別患者的長(cháng)期療效。
健客價(jià)： ￥55為了減少抗藥性細菌的形成并確保替硝唑和其他抗菌藥物的有效性，替硝唑用于治療或預防已被證實(shí)或疑似易感病原體導致的感染。 若有培養和敏感性試驗的相關(guān)信息，應參考這些信息來(lái)選擇或修改抗菌治療方案。若沒(méi)有這些信息，當地的流行病學(xué)和細菌敏感性數據等經(jīng)驗，可能有助于選擇治療方案。詳見(jiàn)產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)。
健客價(jià)： ￥5高血壓、冠心病(心絞痛)。 伴有左心室收縮功能減退(射血分數≤35%，根據超聲心動(dòng)圖確定)的中度至重度慢性穩定性心力衰竭。在使用本品前，需要遵醫囑接受ACE抑制劑、利尿劑和選擇性使用強心甙類(lèi)藥物治療。
健客價(jià)： ￥33高血壓．冠心?。ㄐ慕g痛）。伴有心室收縮功能減退（射血分數≤35%，根據超聲心動(dòng)圖確定）的中度至重度慢性穩定性心力衰竭。在使用本品前，需要遵醫囑接受ACE抑制劑、利尿劑和選擇性使用強心甙類(lèi)藥物治療。
健客價(jià)： ￥30高血壓、冠心病(心絞痛)。伴有左心室收縮功能減退(射血分數≤35%，根據超聲心動(dòng)圖確定)的中度至重度慢性穩定性心力衰竭。在使用本品前，需要遵醫囑接受ACE抑制劑、利尿劑和選擇性使用強心甙類(lèi)藥物治療。
健客價(jià)： ￥319高血壓、冠心病(心絞痛)。伴有左心室收縮功能減退(射血分數≤35%，根據超聲心動(dòng)圖確定)的中度至重度慢性穩定性心力衰竭。在使用本品前，需要遵醫囑接受ACE抑制劑、利尿劑和選擇性使用強心甙類(lèi)藥物治療。
健客價(jià)： ￥20.6高血壓、冠心病(心絞痛)。伴有心室收縮功能減退的中度至重度慢性穩定性心力衰竭。在使用本品前，需要遵醫囑接受ACE抑制劑、利尿劑和選擇性使用強心苷類(lèi)藥物治療。
健客價(jià)： ￥20高血壓、冠心病(心絞痛)。伴有心室收縮功能減退的中度至重度慢性穩定性心力衰竭。在使用本品前，需要遵醫囑接受ACE抑制劑、利尿劑和選擇性使用強心苷類(lèi)藥物治療。
健客價(jià)： ￥32本品單藥適用于表皮生長(cháng)因子受體(EGFR)基因具有敏感突變的局部晚期或轉移性非小細胞癌(NSCLC)患者的一線(xiàn)治療以及既往接受過(guò)化學(xué)治療的局部晚期或轉移性非小細胞癌(NSCLC)。詳見(jiàn)說(shuō)明書(shū)。
健客價(jià)： ￥2699本品主要用于治療兒童和成人的下列疾?。?1．β-溶血鏈球菌、肺炎雙球菌、嗜血流感桿菌引起的輕度或中度的呼吸道感染。 2．β-溶血鏈球菌、肺炎雙球菌引起的輕度或中度的下呼吸道感染。 3．肺炎支原體引起的呼吸道感染。 4．百日咳桿菌引起的百日咳：紅霉素可有效消除患者咽喉部的百日咳病菌，臨床研究表明紅霉素能夠預防易感人群感染百日咳。 5．白喉：白喉是由于白喉桿菌產(chǎn)生毒素所致，紅霉素可以預防
健客價(jià)： ￥48?？虅谶m用于治療下列敏感菌株引起的感染： 中耳炎：由肺炎雙球菌、流感嗜血桿菌、葡萄球菌、化膿性鏈球菌(A組β溶血性鏈球菌)和卡他莫拉氏菌引起。 下呼吸道感染(包括肺炎)：山肺炎雙球菌、流感嗜血桿菌?；撔枣溓蚓?A組溶血性鏈球菌)和卡他莫拉氏菌引起。 上呼吸道感染(包括咽炎和扁桃體炎)：由化膿性鏈球菌(A組溶血性鏈球菌)和卡他莫拉氏菌引起。 注：青霉素是治療和預防鏈球菌感染(包括預防風(fēng)
健客價(jià)： ￥26用于原發(fā)性高血壓心絞痛治療。伴有心室收縮功能減退的中度至重度慢性穩定性心力衰竭。在使用本品前，需要遵醫囑接受ACE抑制劑、利尿劑和選擇性使用強心苷類(lèi)藥物治療。
健客價(jià)： ￥179優(yōu)立通 非布司他片：痛風(fēng)，痛風(fēng)性關(guān)節炎，老年人痛風(fēng)，高尿酸血癥，假痛風(fēng)性關(guān)節炎，痛風(fēng)石,遺傳性高尿酸血癥。 依托考昔片(安康信)：本品適用于 - 治療骨關(guān)節炎急性期和慢性期的癥狀和體征 - 治療急性痛風(fēng)性關(guān)節炎 -治療原發(fā)性痛經(jīng) 處方選擇性環(huán)氧化酶-2抑制劑應基于對個(gè)體患者風(fēng)險的全面評估（參見(jiàn)【注意事項】）。
健客價(jià)： ￥878用于敏感菌所致的下列輕、中度感染。上呼吸道感染化膿性鏈球菌性咽炎／扁桃體炎，注：通常治療和預防鏈球菌感染(包括預防風(fēng)濕熱，應選擇肌內注射青霉素。雖然頭孢丙烯—般可有效清除鼻咽部的化膿性鏈球菌，但目前尚無(wú)可供借鑒的頭孢丙烯預防繼發(fā)性風(fēng)濕熱的資料。肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌(包括產(chǎn)β-內酰胺酶菌株)和卡他莫拉菌(包括產(chǎn)β-內酰胺酶菌株)性中耳炎。肺炎鏈球菌、嗜血流感桿菌(包括產(chǎn)β-內酰胺酶菌株)和卡他莫
健客價(jià)： ￥22用于敏感菌所致的下列輕、中度感染。 上呼吸道感染 化膿性鏈球菌性咽炎/扁桃體炎。 注：通常治療和預防鏈球菌感染（包括預防風(fēng)濕熱）應選擇肌肉注射青霉素。雖然頭孢丙烯一般可有效消除鼻咽部的化膿性鏈球菌，但目前尚無(wú)可供借鑒的頭孢丙烯預防繼發(fā)性風(fēng)濕熱的資料。 肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌(包括產(chǎn)β-內酰胺酶菌株)和卡他莫拉菌(包括產(chǎn)β-內酰胺酶菌株)性中耳炎。 肺炎鏈球菌、嗜血流感桿菌(包括產(chǎn)β-內
健客價(jià)： ￥29塞來(lái)昔布膠囊： 在決定使用本品前，應仔細考慮本品和其他治療選擇的潛在利益和風(fēng)險。根據每例患者的治療目標，在最短治療時(shí)間內使用最低有效劑量（見(jiàn)[注意事項]-警告）。 (1)用于緩解骨關(guān)節炎的癥狀和體征。 (2)用于緩解成人類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的癥狀和體征。 (3)用于治療成人急性疼痛。（見(jiàn)[臨床試驗]） 杜記獨角膏：祛風(fēng)除濕、消腫止痛、解毒斂瘡、用于風(fēng)濕痰瘀阻絡(luò )、關(guān)節腫痛、屈伸不利、風(fēng)濕性關(guān)節炎、
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